法律基礎(chǔ)

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時間: 2020-10-21

　　一、FDA監(jiān)管的總體法律框架

　　美國對食品藥品的監(jiān)管體系復(fù)雜但完備，美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）擁有完善的監(jiān)管體系和詳細的部門規(guī)章以最大限度地保證其監(jiān)管產(chǎn)品的安全性以及有效性，從而保障公眾的健康。FDA的監(jiān)管體系由法案、管理規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則這三個由上至下的層級組成。自美國第一部醫(yī)藥管理法案《1906純凈食品和藥品法》（1906 Pure Food and Drug Act）頒布至今的百年中，相關(guān)的法律法規(guī)進行了不斷細化和完善，它們共同構(gòu)成了FDA對食品、藥品、醫(yī)療器械、生物制品等產(chǎn)品進行監(jiān)管的法律基礎(chǔ)。

　　FDA實施監(jiān)管的第一層依據(jù)主要是公共法的集合，包括了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic, FD&C Act）及其多部修正案以及后續(xù)頒布的一系列法律，如《膳食補充劑健康與教育法》（Dietary Supplement Health And Education Act, DSHEA）、《處方藥用戶費用法》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）等。這些法律被匯編進入《美國法典》（United States Code, U.S.C.）第21卷“食品與藥品”，成為了FDA監(jiān)管的主要法律依據(jù)。而FDA等行政部門頒布的具體法律實施條例和執(zhí)行法規(guī)，則被收錄進入《聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal regulation, CFR）第21卷（title 21）“食品與藥品”，構(gòu)成了監(jiān)管的第二層依據(jù)。另外，FDA還頒布了一系列指導(dǎo)性文件，用以向生產(chǎn)商、消費者以及監(jiān)管人員傳達FDA當前思考的重點。雖然這些指導(dǎo)文件并不具備強制執(zhí)行的法律效應(yīng)，但是由于指導(dǎo)原則經(jīng)過了嚴格和較長時間的討論和論證，具有較強的科學性，因此實際操作中一般企業(yè)也都是按照技術(shù)指南進行，未按照指南進行的企業(yè)需要在申報時提出充分的依據(jù)并予以說明。這三個層級之間互相協(xié)同、補充，構(gòu)成了FDA監(jiān)管的法律基礎(chǔ)。

二、FDA對生物醫(yī)藥制品監(jiān)管的法律體系

　　1.通用法律法規(guī)

　　FDA對于生物醫(yī)藥產(chǎn)品進行監(jiān)管的授權(quán)源于1902年的《生物制品管制法》（Biologics Control Act, BCA）以及1944年的《公共健康與服務(wù)法》（Public Health Service Act, PHS Act）。生物醫(yī)藥制品除需滿足FDA總體監(jiān)管要求外，還有一些特殊要求需注意。同FDA監(jiān)管的其他產(chǎn)品一樣，FDA對生物醫(yī)藥制品的監(jiān)管同樣由三層體系構(gòu)成。

　　1) 第一層的法案。

　　由國會通過，對生物醫(yī)藥制品監(jiān)管提出了框架性的要求。由于《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic, FD&C Act）中規(guī)定了生物制品也可被認為是藥品。因此，對于生物醫(yī)藥制品，除了需滿足FD&C Act和《處方藥用戶費用法》（Prescription Drug User Fee Act, PDUFA）之外，PHS Act第351節(jié)（Section 351）“生物制品的監(jiān)管”也是FDA行使監(jiān)管職能的法律依據(jù)。自頒布以來，該法案進行了多次修訂。本法律從州際間生物制品商業(yè)化的要求和豁免、標簽和包裝、審查、召回、生物制品的專利、生物類似品等方面做出了規(guī)定和說明。

　　2) 第二層的管理規(guī)定。

　　由FDA發(fā)布，同樣具有法律強制性作用。這些管理規(guī)定依據(jù)法案的要求細化了管理和執(zhí)行程序，保證了監(jiān)管過程的公開、透明和評審尺度一致。CFR第21卷中與生物制品相關(guān)的部分有以下幾項等：

l21 CFR 25環(huán)境影響的考慮（Environmental impact considerations）
l21 CFR 58非臨床實驗研究良好實驗規(guī)范（Good laboratory practice for nonclinical laboratory studies）
l21 CFR 201標簽（Labeling）
l21 CFR 207藥物制造商的注冊和商業(yè)銷售中的藥物登記（Registration of producers of drugs and listing of drugs in commercial distribution）
l21 CFP 211制藥成品的良好操作規(guī)范（Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals）
l21 CFR 312（涉及IND）
l21 CFR 600生物制品：通則（Biological products: general）
l21 CFR 601 許可（Licensing）
l21 CFR 610 生物制品標準（General biological products standards）
l21 CFR 606 血液及血液成分良好操作規(guī)范
l21 CFR 607 人體血液及血液制品制造商的機構(gòu)注冊和產(chǎn)品登記
l21 CFR 1270 用于移植的人體組織
l21 CFR 1271 人體細胞、組織及以細胞組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品

　　此外，生物制品的許可過程還涉及到非臨床的實驗室研究、臨床研究、實驗樣品的要求和研究數(shù)據(jù)的提交各個層面，這些法規(guī)要求和流程步驟在part 601“許可”中都有規(guī)定。

　　3) 第三層的技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　主要是由FDA發(fā)布的具體指南性文件。其不具有強制性的法律效應(yīng)，僅供企業(yè)參考使用。至今FDA已發(fā)布了四百余部的相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。如《符合性的指南性文件列表》（Comprehensive List of Guidance Documents）、《FDA良好操作規(guī)范規(guī)范條例》（FDA's Good Guidance Practices regulation）、《進出口指南文件》（Import and Export Guidance Documents）、《良好進口指南》（Good Importer Practices）等。

　　綜上，FD&C Act與PHS Act構(gòu)成了FDA對生物制品監(jiān)管的法律基礎(chǔ)，而生物制品從研發(fā)、臨床實驗、注冊認證到上市以及上市后的監(jiān)管在CFR第21卷中都有明確的條例和技術(shù)法規(guī)作為執(zhí)行依據(jù)。由FDA頒布的指南文件為生物醫(yī)藥制品各個環(huán)節(jié)的相關(guān)部門和人員提供了重要的參考。

　　2.各類產(chǎn)品的特殊監(jiān)管規(guī)定

在本專題中，依據(jù)FDA對生物醫(yī)藥制品的劃分以及結(jié)合我國生物醫(yī)藥制品的產(chǎn)業(yè)實際情況和特征，我們將生物醫(yī)藥制品分為了九類，分別為血液及血液制品、疫苗、組織及組織產(chǎn)品、細胞及基因治療產(chǎn)品、抗體、治療用蛋白類制品、過敏原制品、中藥、保健食品。

　　由于生物醫(yī)藥制品涉及的范圍較大，很難用一致的法規(guī)對所有產(chǎn)品實施有效的監(jiān)管。因此，FDA針對各類產(chǎn)品頒布了不同的實施細則和技術(shù)法規(guī)，具體內(nèi)容參見本專題的“具體生物醫(yī)藥制品的注冊認證研究”。

　　3.產(chǎn)品入境的特殊要求

　　（1）入境檢查

　　值得注意的是，對于出口到美國的醫(yī)藥制品，FD&C Act第801章：“入境檢查”對產(chǎn)品入境做出了規(guī)定。如果這些被檢查的或其他樣品有以下情況，將禁止入境：

　　1) 在不衛(wèi)生條件下生產(chǎn)、加工或包裝的產(chǎn)品或者沒有遵循第520章（f）[21 USC § 360j(f)]良好操作規(guī)范中要求的在產(chǎn)品生產(chǎn)、包裝、儲藏或設(shè)備安裝時對設(shè)備、使用方法或設(shè)備安裝的要求；

　　2) 產(chǎn)品在生產(chǎn)國或出口國禁止或限制銷售；

　　3) 產(chǎn)品中有摻假、貼錯標簽或違反505章[21 USC § 355]關(guān)于新藥的要求，或者根據(jù)301章(ll) [21 USC § 331(ll)]關(guān)于違禁行為的要求中，在州際貿(mào)易中禁止引進或交付引進，除非在本章（b）部分另有規(guī)定的，或者進口商不符合本法規(guī)（21 U.S. Code § 384a）規(guī)定的；或者

　　4) 被查產(chǎn)品不符合2223部分中規(guī)定的保留記錄要求。

　　（2）進口制品的符合性確定

　　FD&C Act第801章的“入境檢查”還對進口制品進行符合性確定作出了要求。入境檢查應(yīng)考慮進口產(chǎn)品是否是FDA頒發(fā)了執(zhí)照的或?qū)徟ㄟ^了的或?qū)儆?/span>FDA監(jiān)管的生物制品、藥品和/或器械。

　　FDA建立了符合性確定編碼（Affirmation of Compliance codes, AofC）為FDA的雇員提供關(guān)于申請進口的物品的信息。AofC編碼幫助FDA做出準入決定。應(yīng)用AofC編碼，編檔員（filer）可以確定經(jīng)過FDA邊境鑒定的產(chǎn)品滿足每個編碼的要求。AofC編碼的應(yīng)用是自愿的，這為入關(guān)掃描提供了較為快捷的途徑，但編碼是否可以完全保證快捷入關(guān)掃描，視情況而定。如果提供了AofC編碼，入境檢查應(yīng)確定其正確性。

　　在FDA的內(nèi)部網(wǎng)通過ORA的網(wǎng)頁程序可以看到一個新的系統(tǒng)MARCS Center Views，可以用來核實入境審查的AofC編碼。訪問適當?shù)挠颍ㄈ纭白蕴柎a”、“公司執(zhí)照編碼”），選擇“CBER”標記進入中心視圖。如果中心視圖不可操作或不能核實AofC編碼后其他問題，可聯(lián)系CBER、OCBQ（Office of Compliance and Biologics Quality）、 DCM（Division of Case Management）。