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時間: 2020-10-22

歐盟規(guī)定，對于專利數(shù)據(jù)保護過期的生物制藥產(chǎn)品，企業(yè)可以生產(chǎn)相應的生物仿制藥。EMA對于批準生物仿制藥上市的基礎為，仿制品和參比品之間在有效性和安全性上的相似性驗證，以及建立相應的藥物監(jiān)測系統(tǒng)來控制仿制品的潛在免疫原性。生物仿制藥不等于仿制藥，如果按照普通仿制藥的審批要求還不足以證明申報的生物仿制藥與參照藥品的相似性，那么申報者還需要提供額外的毒理學以及臨床試驗的數(shù)據(jù)：

- 申報者提供的數(shù)據(jù)不應只限于CTD文件模塊1、2、3關于藥學、化學與生物學的數(shù)據(jù)以及生物等效性與生物利用度的數(shù)據(jù)，還需提供毒理學、臨床及非臨床研究的數(shù)據(jù)，該類數(shù)據(jù)的類型以及多少應依據(jù)相關科學指南的規(guī)定，不同情況不同要求（case by case）。

- 由于生物醫(yī)藥制品的多樣性，監(jiān)管當局應在考慮每個產(chǎn)品特異性的情況下，要求申報者在模塊4和5中提供預見性的鑒別研究數(shù)據(jù)。

總之，生物仿制藥上市許可申請的主要原則已在EMA發(fā)布的指南中進行了規(guī)定。如果原研藥有不止一種適應癥，那么可能要求仿制藥逐一證明針對每一種癥狀的安全與功效。

由此可見，EMA針對生物仿制藥上市許可的審批要求并不像傳統(tǒng)仿制藥一樣成熟與完善，而是更多的強調(diào)不同情況不同要求，并且一再指出生物仿制藥應依據(jù)指南的要求與重點進行藥品的研發(fā)、生產(chǎn)與臨床試驗。生物仿制藥總體監(jiān)管性指南的重點如下：

l《相似生物醫(yī)學產(chǎn)品》

《相似生物醫(yī)學產(chǎn)品》指南作為整個歐盟實施生物仿制藥監(jiān)管的框架性文件。該指南介紹了生物仿制藥的基本概念，為申請者申請?zhí)峁┝吮匾闹笇畔ⅰＶ改现贫松锓轮扑幍膬蓚€基本原則。第一，在按照生物仿制藥的途徑進行上市申請時，需提供質(zhì)量、安全及功效的數(shù)據(jù)，具體要求可參照歐盟2001/83/EC指令、歐洲藥典專論以及CHMP和ICH的相關指南。第二，選擇參照藥品必須是歐盟批準的制品（歐盟外批準的制品只能作為信息參考），仿制品的強度和給藥途徑必須與原研制品一樣（如果不同，需提供相似性性資料）；仿制藥的活性成分必須與原研制品在分子和生物特性方面相似。

l《以生物技術來源蛋白作為活性物質(zhì)的相似生物醫(yī)學產(chǎn)品：質(zhì)量問題》

該指南提出了生物仿制藥具體的質(zhì)量要求以及生產(chǎn)過程中應考慮的問題，并且提出了如何從質(zhì)量的角度進行仿制藥與原研藥相似性的比較。強調(diào)了生物制品生產(chǎn)工藝的特殊性，生產(chǎn)工藝中的表達系統(tǒng)/細胞底物、培養(yǎng)、純化、病毒、輔料、配方以及與主包裝材料的相互作用等環(huán)節(jié)都有可能對產(chǎn)品的特性產(chǎn)生影響，并產(chǎn)生生產(chǎn)過程相關的雜質(zhì)。因此，生物仿制藥需從分子特性（包括產(chǎn)品相關的物質(zhì)/雜志）以及生產(chǎn)工藝相關的特性（可能對分子特性產(chǎn)生影響并產(chǎn)生生產(chǎn)過程相關的雜質(zhì)）兩個方面證明與原研藥品的相似性。在賦形劑與原研藥品一樣的情況下，也應進行配方研究，選擇適宜的劑型。配方研究應證明采用的配方在活性物質(zhì)的生物學與物化特性上具有穩(wěn)定性、兼容性以及整體完整性。

在比較仿制品與原研藥質(zhì)量相似性時，應從分析方法和程序、物化特性、生物活性、純度和雜質(zhì)、特異性幾個方面考慮。

l《以生物技術來源蛋白作為活性物質(zhì)的相似生物醫(yī)學產(chǎn)品：非臨床與臨床問題》

2006年生效的生物制蛋白為活性成分的生物仿制藥臨床前和臨床研究指南，主要提出了生物仿制藥具體的臨床前和臨床試驗的要求。臨床前研究主要包括體外研究（In vitro studies）與體內(nèi)研究（In vivo studies）。體外研究包括受體/配體結(jié)合實驗等，體內(nèi)研究則包括與臨床應用相關的藥效/活性以及至少一次重復劑量毒性研究。臨床研究主要包括藥代動力學和藥效動力學、藥物療效和安全性研究，需提供一項PK或PD數(shù)據(jù)，不要求完整臨床試驗。

指南也強調(diào)，免疫原性可能很大程度影響到臨床的安全和功效。因此，應從影響免疫原性的因素、免疫響應的后果、評估免疫原性的原理等方面對生物仿制藥的免疫原性進行研究。