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時間: 2020-10-22

1. 熏蒸劑

熏蒸劑（Fumigants）主要是指可殺滅害蟲和蟲卵，防止害蟲破壞儲藏的藥材所使用的化學物質(zhì)，如，甲基溴、磷化氫、氯化苦等，但各種化學熏蒸劑都存在著不同程度的人畜毒性和環(huán)境污染。自1989年12月31日以來，歐洲已經(jīng)禁止使用環(huán)氧乙烷熏蒸藥材。甲基溴是歐盟目前使用最廣泛的熏蒸劑，但由于甲基溴會造成臭氧層的破壞，根據(jù)1992年制訂的《蒙特利爾議定書》哥本哈根修正案，目前已逐步被淘汰。

《歐洲藥典》中尚無熏蒸劑檢測方法和限量的規(guī)定。HMPC于2006年10月發(fā)表了對于熏蒸劑使用的考慮意見，目前還不具備法律效力。HMPC建議，盡可能地限制使用熏蒸劑，除非根據(jù)實際情況必需時才使用。使用時應(yīng)注意熏蒸劑的選擇和施用的時間長短，并對熏蒸劑毒性及其對生態(tài)環(huán)境、藥材本身的影響進行風險評價。應(yīng)盡量減小對施藥操作人員和消費者的健康危害。對于殘留的熏蒸劑還應(yīng)建立適宜的分析方法、限量。

2. 微生物

歐盟對藥材、草藥加工品和草藥藥品的微生物檢驗要求是有所區(qū)別的。對于藥材和草藥加工品，微生物指標未作為必須檢驗指標，但若有必要，其檢驗方法則須采用《歐洲藥典》檢驗方法，其微生物限量可參考《歐洲藥典》藥物制劑的微生物限量相關(guān)規(guī)定。而對于草藥藥品而言，則必須遵循《歐洲藥典》的微生物檢驗方法和限量規(guī)定。

1. 檢驗方法

微生物檢驗包括需氧微生物總數(shù)、酵母菌和霉菌總數(shù)以及控制菌數(shù)（沙門氏菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌等）的檢驗。需氧微生物總數(shù)、酵母菌和霉菌總數(shù)可采用薄膜過濾法、平板計數(shù)法，或者最大可能數(shù)計數(shù)法（most- probable-number method，MPN法）測定。控制菌的檢驗需采用選擇性培養(yǎng)基培養(yǎng)規(guī)定檢查的菌株，并進行菌株驗證。

2. 限量規(guī)定

《歐洲藥典》中的制劑分為4類：第1類為無菌制劑；第2類包括局部用制劑、呼吸道制劑（無菌呼吸道制劑除外）和透皮貼劑；第3類分為A和B兩個小類：A類為口服和直腸給藥制劑；B類為含有天然來源的動植物或礦物質(zhì)的制劑（但不包括第4類草藥藥品），B類制劑雖無法進行抗菌預(yù)處理，但允許原料的需氧微生物總數(shù)超過每克或每毫升5×10³個；第4類為由一種或多種完整的、部分完整或打粉的藥材組成的制劑，按照使用前是否需加入沸水，再分為A（使用前需加入沸水）和B（使用前不需加入沸水）兩個小類。根據(jù)傳統(tǒng)草藥藥品給藥方式的限制，第3和第4類制劑的微生物限量參見表1。

表1：《歐洲藥典》第3和第4類制劑的微生物限量規(guī)定

微生物	第3類		第4類
微生物	A類	B類	A類	B類
需氧微生物總數(shù)（每1 g或每1 ml）	細菌數(shù)≤5×10³個	細菌數(shù)≤5×10⁴個	細菌數(shù)≤5×10⁷個	細菌數(shù)≤5×10⁵個
需氧微生物總數(shù)（每1 g或每1 ml）	真菌數(shù)≤5×10²個	真菌數(shù)≤5×10²個	真菌數(shù)≤5×10⁵個	真菌數(shù)≤5×10⁴個
腸道菌及其他革蘭氏陰性菌（每1 g或每1 ml）	-	≤5×10²個	-	≤5×10³個
沙門氏菌（每10 g或每10 ml）	-	不得檢出	-	不得檢出
大腸埃希菌（每1 g或每1 ml）	不得檢出	不得檢出	≤5×10²個（使用適當稀釋方法）	不得檢出
金黃色葡萄球菌（每1 g或每1 ml）	-	不得檢出	-	-

3. 降解產(chǎn)物

《質(zhì)量規(guī)范指南》指出，如果草藥藥品含有源于草藥物質(zhì)或其提取物的降解產(chǎn)物（如由羥基蒽苷降解得到的苷元），則需對降解產(chǎn)物進行檢測，并制訂其可接受的限量。此外，草藥藥品中如果含有維生素和礦物質(zhì)，則應(yīng)控制維生素和礦物質(zhì)的降解產(chǎn)物，但如果能用實際的數(shù)據(jù)、適宜的分析方法，表明在具體的組成和特定貯藏條件下，維生素和礦物質(zhì)不會降解，經(jīng)批準后，對降解產(chǎn)物的檢測可以簡化或免做。

1. 檢測方法

降解產(chǎn)物的分析檢測方法、報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度需參照歐盟《新藥雜質(zhì)指南》。事實上，該指南并非主要針對草藥產(chǎn)品的降解產(chǎn)物，而是針對化學原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料反應(yīng)的產(chǎn)物、原料藥與直接接觸的容器反應(yīng)的產(chǎn)物。同時，草藥藥品中含有的維生素、礦物質(zhì)仍然適用于該指南。由此可以看出，歐盟對草藥藥品的質(zhì)量標準仍然借鑒了一部分化學藥的標準，并沒有放松對產(chǎn)品質(zhì)量安全性的考慮。根據(jù)降解產(chǎn)物性質(zhì)的不同，可采用化學法、光譜法、色譜法等方法進行檢測。

2. 限量規(guī)定

根據(jù)藥物最大日服用量的不同，歐盟藥品中降解產(chǎn)物的報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度規(guī)定不同（參見表2）。報告限度（reporting threshold）：超出此限度的降解產(chǎn)物均應(yīng)在檢測報告中報告，并應(yīng)報告具體的檢測數(shù)據(jù)。鑒定限度（identification threshold）：超出此限度的降解產(chǎn)物均應(yīng)進行定性分析，確定其化學結(jié)構(gòu)。質(zhì)控限度（qualification threshold）：質(zhì)量標準中一般允許的降解產(chǎn)物限度，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。如果降解產(chǎn)物的毒性較大，應(yīng)制訂其更低的報告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度。

表2：歐盟藥品降解產(chǎn)物限度

藥物最大日服用量（D）	報告限度
≤1 g	0.1%
>1 g	0.05%
藥物最大日服用量（D）	鑒定限度
<1 mg	1.0% 或5 μg TDI（兩者中較低的一個）
1 mg≤D≤10 mg	0.5% 或20 μg TDI（兩者中較低的一個）
10 mg<D≤2 g	0.2% 或2 mg TDI（兩者中較低的一個）
>2 g	0.1% TDI
藥物最大日服用量（D）	質(zhì)控限度
<10 mg	1.0% 或50 μg TDI（兩者中較低的一個）
10 mg≤D≤100 mg	0.5% 或200 μg TDI（兩者中較低的一個）
100 mg<D≤2 g	0.2% 或3 mg TDI（兩者中較低的一個）
>2 g	0.15%

注：“TDI”表示降解產(chǎn)物的每日總攝入量。

4. 殘留溶劑

殘留溶劑是指草藥加工品和草藥藥品生產(chǎn)過程中，未完全除去的揮發(fā)性有機溶劑。根據(jù)溶劑毒性的高低，《歐洲藥典》中將溶劑分為4類：第1類為應(yīng)避免使用的致癌性溶劑；第2類為限制使用的有一定毒性的溶劑；第3類為藥品GMP或其他質(zhì)量要求限制使用的有潛在低毒性的溶劑，如乙醇、正丁醇、丙酮、乙酸、乙酸乙酯等，第3類溶劑的每日允許安全攝入量（permitted daily exposure，PDE，PDE值大，該溶劑的安全性更高）不得低于50 mg；第4類為尚無足夠毒理學資料的溶劑。草藥加工品和草藥藥品生產(chǎn)過程中，如果已對草藥加工品進行了適宜的殘留溶劑控制，則不需在草藥藥品中重復(fù)檢測。但如果是包衣等制劑成型過程中用了其他溶劑，仍需控制該溶劑的殘留。

1. 檢測方法

第1、2類溶劑（殘留限量高于0.1%時）的定量測定需參照《歐洲藥典》殘留溶劑的通則。由于第3類溶劑在生產(chǎn)工藝中使用非常廣泛，用量也很大，其殘留問題值得重視。如果只使用了第3類溶劑，可按照干燥失重不超過0.5%的限度控制溶劑殘留量，殘留限量高于0.5%時要求定性鑒別，并采用氣相色譜法定量測定。《歐洲藥典》采用A、B雙色譜系統(tǒng)的靜態(tài)頂空進樣氣相色譜法檢測殘留溶劑，優(yōu)先采用A系統(tǒng)，B系統(tǒng)通常僅作為檢測結(jié)果的進一步確認，并附有第1類和第2類溶劑分別在A、B色譜系統(tǒng)條件下的典型色譜圖。

2. 限量規(guī)定

苯、四氯化碳等第1類溶劑和乙腈、氯仿等第2類溶劑的濃度限量可參見《歐洲藥典》。第1類溶劑的濃度限量多在10 ppm以內(nèi)，第2類溶劑的PDE值一般接近0.1 mg/d，不同溶劑的濃度限量從50 ppm到3 880 ppm不等。未列出第3類溶劑的濃度限量。