中山市TBT預(yù)警防控平臺(tái)
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其他有害物質(zhì)
時(shí)間: 2020-10-22
1. 熏蒸劑
熏蒸劑（Fumigants）主要是指可殺滅害蟲(chóng)和蟲(chóng)卵,，防止害蟲(chóng)破壞儲(chǔ)藏的藥材所使用的化學(xué)物質(zhì),，如，甲基溴,、磷化氫,、氯化苦等，但各種化學(xué)熏蒸劑都存在著不同程度的人畜毒性和環(huán)境污染,。自1989年12月31日以來(lái),，歐洲已經(jīng)禁止使用環(huán)氧乙烷熏蒸藥材。甲基溴是歐盟目前使用最廣泛的熏蒸劑,，但由于甲基溴會(huì)造成臭氧層的破壞,，根據(jù)1992年制訂的《蒙特利爾議定書(shū)》哥本哈根修正案,，目前已逐步被淘汰。
《歐洲藥典》中尚無(wú)熏蒸劑檢測(cè)方法和限量的規(guī)定,。HMPC于2006年10月發(fā)表了對(duì)于熏蒸劑使用的考慮意見(jiàn),，目前還不具備法律效力。HMPC建議,，盡可能地限制使用熏蒸劑,，除非根據(jù)實(shí)際情況必需時(shí)才使用。使用時(shí)應(yīng)注意熏蒸劑的選擇和施用的時(shí)間長(zhǎng)短,，并對(duì)熏蒸劑毒性及其對(duì)生態(tài)環(huán)境,、藥材本身的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。應(yīng)盡量減小對(duì)施藥操作人員和消費(fèi)者的健康危害,。對(duì)于殘留的熏蒸劑還應(yīng)建立適宜的分析方法、限量,。
2. 微生物
歐盟對(duì)藥材,、草藥加工品和草藥藥品的微生物檢驗(yàn)要求是有所區(qū)別的。對(duì)于藥材和草藥加工品,，微生物指標(biāo)未作為必須檢驗(yàn)指標(biāo),，但若有必要，其檢驗(yàn)方法則須采用《歐洲藥典》檢驗(yàn)方法,，其微生物限量可參考《歐洲藥典》藥物制劑的微生物限量相關(guān)規(guī)定,。而對(duì)于草藥藥品而言，則必須遵循《歐洲藥典》的微生物檢驗(yàn)方法和限量規(guī)定,。
1. 檢驗(yàn)方法
微生物檢驗(yàn)包括需氧微生物總數(shù),、酵母菌和霉菌總數(shù)以及控制菌數(shù)（沙門氏菌、大腸埃希菌,、金黃色葡萄球菌等）的檢驗(yàn),。需氧微生物總數(shù)、酵母菌和霉菌總數(shù)可采用薄膜過(guò)濾法,、平板計(jì)數(shù)法,，或者最大可能數(shù)計(jì)數(shù)法（most- probable-number method，MPN法）測(cè)定,?？刂凭臋z驗(yàn)需采用選擇性培養(yǎng)基培養(yǎng)規(guī)定檢查的菌株，并進(jìn)行菌株驗(yàn)證,。
2. 限量規(guī)定
《歐洲藥典》中的制劑分為4類：第1類為無(wú)菌制劑,；第2類包括局部用制劑、呼吸道制劑（無(wú)菌呼吸道制劑除外）和透皮貼劑,；第3類分為A和B兩個(gè)小類：A類為口服和直腸給藥制劑,；B類為含有天然來(lái)源的動(dòng)植物或礦物質(zhì)的制劑（但不包括第4類草藥藥品）,，B類制劑雖無(wú)法進(jìn)行抗菌預(yù)處理，但允許原料的需氧微生物總數(shù)超過(guò)每克或每毫升5×103個(gè),；第4類為由一種或多種完整的,、部分完整或打粉的藥材組成的制劑，按照使用前是否需加入沸水,，再分為A（使用前需加入沸水）和B（使用前不需加入沸水）兩個(gè)小類,。根據(jù)傳統(tǒng)草藥藥品給藥方式的限制，第3和第4類制劑的微生物限量參見(jiàn)表1,。
表1：《歐洲藥典》第3和第4類制劑的微生物限量規(guī)定
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微生物
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第3類
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第4類
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A類
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B類
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A類
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B類
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需氧微生物總數(shù)（每1 g或每1 ml）
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細(xì)菌數(shù)≤5×103個(gè)
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細(xì)菌數(shù)≤5×104個(gè)
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細(xì)菌數(shù)≤5×107個(gè)
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細(xì)菌數(shù)≤5×105個(gè)
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真菌數(shù)≤5×102個(gè)
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真菌數(shù)≤5×102個(gè)
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真菌數(shù)≤5×105個(gè)
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真菌數(shù)≤5×104個(gè)
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腸道菌及其他革蘭氏陰性菌（每1 g或每1 ml）
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≤5×102個(gè)
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-
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≤5×103個(gè)
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沙門氏菌（每10 g或每10 ml）
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不得檢出
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-
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不得檢出
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大腸埃希菌（每1 g或每1 ml）
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不得檢出
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不得檢出
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≤5×102個(gè)（使用適當(dāng)稀釋方法）
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不得檢出
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金黃色葡萄球菌（每1 g或每1 ml）
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不得檢出
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3. 降解產(chǎn)物
《質(zhì)量規(guī)范指南》指出,，如果草藥藥品含有源于草藥物質(zhì)或其提取物的降解產(chǎn)物（如由羥基蒽苷降解得到的苷元），則需對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行檢測(cè),，并制訂其可接受的限量,。此外，草藥藥品中如果含有維生素和礦物質(zhì),，則應(yīng)控制維生素和礦物質(zhì)的降解產(chǎn)物,，但如果能用實(shí)際的數(shù)據(jù)、適宜的分析方法,，表明在具體的組成和特定貯藏條件下,，維生素和礦物質(zhì)不會(huì)降解，經(jīng)批準(zhǔn)后,，對(duì)降解產(chǎn)物的檢測(cè)可以簡(jiǎn)化或免做,。
1. 檢測(cè)方法
降解產(chǎn)物的分析檢測(cè)方法、報(bào)告限度,、鑒定限度,、質(zhì)控限度需參照歐盟《新藥雜質(zhì)指南》。事實(shí)上,，該指南并非主要針對(duì)草藥產(chǎn)品的降解產(chǎn)物,，而是針對(duì)化學(xué)原料藥的降解產(chǎn)物、原料藥與輔料反應(yīng)的產(chǎn)物,、原料藥與直接接觸的容器反應(yīng)的產(chǎn)物,。同時(shí)，草藥藥品中含有的維生素,、礦物質(zhì)仍然適用于該指南,。由此可以看出，歐盟對(duì)草藥藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍然借鑒了一部分化學(xué)藥的標(biāo)準(zhǔn),，并沒(méi)有放松對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量安全性的考慮,。根據(jù)降解產(chǎn)物性質(zhì)的不同，可采用化學(xué)法,、光譜法,、色譜法等方法進(jìn)行檢測(cè),。
2. 限量規(guī)定
根據(jù)藥物最大日服用量的不同，歐盟藥品中降解產(chǎn)物的報(bào)告限度,、鑒定限度,、質(zhì)控限度規(guī)定不同（參見(jiàn)表2）。報(bào)告限度（reporting threshold）：超出此限度的降解產(chǎn)物均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告,，并應(yīng)報(bào)告具體的檢測(cè)數(shù)據(jù),。鑒定限度（identification threshold）：超出此限度的降解產(chǎn)物均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu),。質(zhì)控限度（qualification threshold）：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的降解產(chǎn)物限度,，如制訂的限度高于此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù),。如果降解產(chǎn)物的毒性較大,，應(yīng)制訂其更低的報(bào)告限度、鑒定限度,、質(zhì)控限度,。
表2：歐盟藥品降解產(chǎn)物限度
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藥物最大日服用量（D）
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報(bào)告限度
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≤1 g
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0.1%
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>1 g
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0.05%
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藥物最大日服用量（D）
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鑒定限度
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<1 mg
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1.0% 或5 μg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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1 mg≤D≤10 mg
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0.5% 或20 μg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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10 mg<D≤2 g
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0.2% 或2 mg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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>2 g
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0.1% TDI
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藥物最大日服用量（D）
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質(zhì)控限度
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<10 mg
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1.0% 或50 μg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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10 mg≤D≤100 mg
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0.5% 或200 μg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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100 mg<D≤2 g
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0.2% 或3 mg TDI（兩者中較低的一個(gè)）
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>2 g
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0.15%
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注：“TDI”表示降解產(chǎn)物的每日總攝入量。
4. 殘留溶劑
殘留溶劑是指草藥加工品和草藥藥品生產(chǎn)過(guò)程中,，未完全除去的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。根據(jù)溶劑毒性的高低,，《歐洲藥典》中將溶劑分為4類：第1類為應(yīng)避免使用的致癌性溶劑,；第2類為限制使用的有一定毒性的溶劑；第3類為藥品GMP或其他質(zhì)量要求限制使用的有潛在低毒性的溶劑,，如乙醇,、正丁醇、丙酮,、乙酸,、乙酸乙酯等，第3類溶劑的每日允許安全攝入量（permitted daily exposure,，PDE,，PDE值大，該溶劑的安全性更高）不得低于50 mg,；第4類為尚無(wú)足夠毒理學(xué)資料的溶劑,。草藥加工品和草藥藥品生產(chǎn)過(guò)程中，如果已對(duì)草藥加工品進(jìn)行了適宜的殘留溶劑控制,，則不需在草藥藥品中重復(fù)檢測(cè),。但如果是包衣等制劑成型過(guò)程中用了其他溶劑，仍需控制該溶劑的殘留,。
1. 檢測(cè)方法
第1,、2類溶劑（殘留限量高于0.1%時(shí)）的定量測(cè)定需參照《歐洲藥典》殘留溶劑的通則,。由于第3類溶劑在生產(chǎn)工藝中使用非常廣泛，用量也很大,，其殘留問(wèn)題值得重視,。如果只使用了第3類溶劑，可按照干燥失重不超過(guò)0.5%的限度控制溶劑殘留量,，殘留限量高于0.5%時(shí)要求定性鑒別,，并采用氣相色譜法定量測(cè)定?！稓W洲藥典》采用A,、B雙色譜系統(tǒng)的靜態(tài)頂空進(jìn)樣氣相色譜法檢測(cè)殘留溶劑，優(yōu)先采用A系統(tǒng),，B系統(tǒng)通常僅作為檢測(cè)結(jié)果的進(jìn)一步確認(rèn),，并附有第1類和第2類溶劑分別在A、B色譜系統(tǒng)條件下的典型色譜圖,。
2. 限量規(guī)定
苯,、四氯化碳等第1類溶劑和乙腈、氯仿等第2類溶劑的濃度限量可參見(jiàn)《歐洲藥典》,。第1類溶劑的濃度限量多在10 ppm以內(nèi),，第2類溶劑的PDE值一般接近0.1 mg/d，不同溶劑的濃度限量從50 ppm到3 880 ppm不等,。未列出第3類溶劑的濃度限量,。