認(rèn)證審批規(guī)定

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時間: 2020-10-21

過敏原制品與其他生物制品一樣，注冊認(rèn)證流程需要經(jīng)歷研究性新藥申請（IND）、臨床試驗(yàn)、生物制劑許可申請（BLA）/新藥申請（NDA）、FDA審批以及上市后監(jiān)管幾個階段，具體可參見第3篇“新藥注冊認(rèn)證流程”。因此，在本節(jié)中將重點(diǎn)介紹針對過敏原制品的特殊注意事項(xiàng)與標(biāo)準(zhǔn)要求。

1) 提取物法規(guī)。

過敏原提取物是天然獲取的復(fù)雜的蛋白質(zhì)混合物，其效力測試相對來說昂貴且不是很精確，目前相對效力的測試方法是酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試驗(yàn)。關(guān)于花粉提取物的法規(guī)，根據(jù)21 CFR 680.3e、610.10和 600.3s中的規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)化的花粉提取物需要證明其有效性。制造商需要證明在產(chǎn)品有效期內(nèi)，花粉提取物能夠保持效能和穩(wěn)定性。

2) 過敏原制品標(biāo)準(zhǔn)。

過敏原制品的特殊標(biāo)準(zhǔn)要求在21CFR 680部分里做了具體的規(guī)定。

3) 680.2過敏原產(chǎn)品的生產(chǎn)商

4) 680.3測試

5) CMC的要求

FDA356h“人用新藥、生物制品或抗生素的上市申請”中提供了關(guān)于過敏原提取物和過敏原斑貼試驗(yàn)用生物制品許可申請的化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）部分和編寫相關(guān)說明信息的內(nèi)容和形式指南。

1、CMC的要求

按照《行業(yè)指南：關(guān)于化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息以及編寫過敏原提取物和過敏原斑貼試驗(yàn)的說明信息的內(nèi)容和格式》的指引信息：

1) 生產(chǎn)方法要求

如果可以適用，每一批的原材料要用確證的內(nèi)部分析程序檢驗(yàn)其特性、純度和效能。分析程序包括但不僅限于抗過敏原吸收試驗(yàn)（RAST）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、等電聚焦試驗(yàn)（IEF）、示差折光檢測（RID）、SDS-PAGE電泳試驗(yàn)、免疫印跡法、顯微鏡法、光譜法、色譜分析法、光譜分析法、試劑比色法。應(yīng)用程序應(yīng)包括典型數(shù)據(jù)和色譜圖、光譜圖等。驗(yàn)證數(shù)據(jù)要包括建立線性參考的結(jié)果、批內(nèi)精密度（可重復(fù)性）、批間精密度和回收率。

2) 對原料藥的要求

對來自動物表皮和霉菌的過敏原制品原材料在21 CFR 680中有相關(guān)要求；來自食物的原材料不得采用灌裝和加工過的食物；合成化學(xué)物質(zhì)代表復(fù)雜的混合物，需要對同批原材料進(jìn)行一致性驗(yàn)證試驗(yàn)。

原料藥的加工過程中，過敏原提取物需要說明下列信息：起始物料、原材料在緩沖劑中的比例、溫度和時間范圍以及貯藏條件；凈化過程的溫度和時間范圍、過濾設(shè)備及其濾孔尺寸；無菌過濾過程的溫度和時間范圍、過濾設(shè)備及其過濾孔徑；原材料需要進(jìn)行特性、純度和效能驗(yàn)證，其過程與生產(chǎn)方法中的要求一樣；灌裝和標(biāo)簽的要求，包括溫度和時間范圍、應(yīng)用的設(shè)備和儲藏條件以及對儲存容器加貼標(biāo)簽。對過敏原斑貼試驗(yàn)，需要說明微粉化和霧化過程、混合過程、溫度控制和熟化處理過程。

原料藥在儲存期間和最終灌裝之前需要確保其未受外界污染，需要進(jìn)行驗(yàn)證測試，提供可接受的生物負(fù)荷范圍、儲存時間和溫度的相關(guān)數(shù)據(jù)。

另外，還需要說明規(guī)格、可接受的范圍和分析方法相關(guān)的分析數(shù)據(jù)；對來自化學(xué)品的原料藥需要通過分析數(shù)據(jù)說明其中的雜質(zhì)屬性，說明其是原料藥的變異或是混合成分在生產(chǎn)過程中相互反應(yīng)生成的；按照說明的條件和標(biāo)準(zhǔn)需要對原料藥進(jìn)行再處理時，需要確保產(chǎn)品的特性、純度和效能在再處理過程中沒有發(fā)生變化；原料藥的生產(chǎn)過程中容器和封閉體系需要說明其兼容性、毒性以及進(jìn)行無損測試。

針對過敏原斑貼試驗(yàn)，需要說明原料藥的穩(wěn)定性。對儲存條件、研究方案和原料藥的穩(wěn)定性支持結(jié)果進(jìn)行說明，測試數(shù)據(jù)可用來控制生物活性和降解產(chǎn)物。

3) 對藥物產(chǎn)品的要求

需要說明成分和特性，包括原料藥、輔料、干燥劑、佐劑、防腐劑、輔助部件如在過敏原斑貼試驗(yàn)過程中使用的注射器或起固定作用的部件。

藥品穩(wěn)定性需要說明

l 穩(wěn)定性方案，包括儲藏條件如溫度、小瓶體積和位置；效能、無菌或適當(dāng)?shù)耐暾詼y試、對凍干產(chǎn)品測試其剩余水分、總蛋白、防腐劑和穩(wěn)定劑以及特性的檢驗(yàn)；測試頻率；解釋測試結(jié)果的詳細(xì)的統(tǒng)計學(xué)計劃。

l 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

4) 過程控制階段關(guān)于微生物控制方面

l 對過敏原提取物的要求是：說明所有應(yīng)用的無菌或微生物控制過程的或驗(yàn)證研究，例如無菌過濾、培養(yǎng)基的消毒等，要在這節(jié)中提交。根據(jù)《人用或獸藥產(chǎn)品的滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)用提交文檔的行業(yè)指南》中的說明提交信息。

l 對過敏原斑貼試驗(yàn)的要求：過敏原斑貼試驗(yàn)沒有無菌認(rèn)證且只是局部應(yīng)用。需要確定每劑量或體積內(nèi)含的生物體數(shù)量范圍并制定具體缺失的病原生物體。可參考美國藥典，通用卷61部分，微生物范圍測試。