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認證審批規(guī)定
時間: 2020-10-21
過敏原制品與其他生物制品一樣,，注冊認證流程需要經(jīng)歷研究性新藥申請（IND）,、臨床試驗、生物制劑許可申請（BLA）/新藥申請（NDA）,、FDA審批以及上市后監(jiān)管幾個階段，具體可參見第3篇“新藥注冊認證流程”。因此,，在本節(jié)中將重點介紹針對過敏原制品的特殊注意事項與標準要求。
1) 提取物法規(guī),。
過敏原提取物是天然獲取的復雜的蛋白質(zhì)混合物,，其效力測試相對來說昂貴且不是很精確，目前相對效力的測試方法是酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試驗,。關(guān)于花粉提取物的法規(guī),，根據(jù)21 CFR 680.3e、610.10和 600.3s中的規(guī)定,，標準化的花粉提取物需要證明其有效性,。制造商需要證明在產(chǎn)品有效期內(nèi)，花粉提取物能夠保持效能和穩(wěn)定性,。
2) 過敏原制品標準,。
過敏原制品的特殊標準要求在21CFR 680部分里做了具體的規(guī)定。
3) 680.2過敏原產(chǎn)品的生產(chǎn)商
4) 680.3測試
5) CMC的要求
FDA356h“人用新藥,、生物制品或抗生素的上市申請”中提供了關(guān)于過敏原提取物和過敏原斑貼試驗用生物制品許可申請的化學,、生產(chǎn)和控制（CMC）部分和編寫相關(guān)說明信息的內(nèi)容和形式指南。
1,、CMC的要求
按照《行業(yè)指南：關(guān)于化學,、生產(chǎn)和控制信息以及編寫過敏原提取物和過敏原斑貼試驗的說明信息的內(nèi)容和格式》的指引信息：
1) 生產(chǎn)方法要求
如果可以適用，每一批的原材料要用確證的內(nèi)部分析程序檢驗其特性,、純度和效能,。分析程序包括但不僅限于抗過敏原吸收試驗（RAST）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）,、等電聚焦試驗（IEF）,、示差折光檢測（RID）、SDS-PAGE電泳試驗,、免疫印跡法,、顯微鏡法,、光譜法、色譜分析法,、光譜分析法,、試劑比色法。應(yīng)用程序應(yīng)包括典型數(shù)據(jù)和色譜圖,、光譜圖等,。驗證數(shù)據(jù)要包括建立線性參考的結(jié)果、批內(nèi)精密度（可重復性）,、批間精密度和回收率,。
2) 對原料藥的要求
對來自動物表皮和霉菌的過敏原制品原材料在21 CFR 680中有相關(guān)要求；來自食物的原材料不得采用灌裝和加工過的食物,；合成化學物質(zhì)代表復雜的混合物,，需要對同批原材料進行一致性驗證試驗。
原料藥的加工過程中,，過敏原提取物需要說明下列信息：起始物料,、原材料在緩沖劑中的比例、溫度和時間范圍以及貯藏條件,；凈化過程的溫度和時間范圍,、過濾設(shè)備及其濾孔尺寸；無菌過濾過程的溫度和時間范圍,、過濾設(shè)備及其過濾孔徑,；原材料需要進行特性、純度和效能驗證,，其過程與生產(chǎn)方法中的要求一樣,；灌裝和標簽的要求，包括溫度和時間范圍,、應(yīng)用的設(shè)備和儲藏條件以及對儲存容器加貼標簽,。對過敏原斑貼試驗，需要說明微粉化和霧化過程,、混合過程,、溫度控制和熟化處理過程。
原料藥在儲存期間和最終灌裝之前需要確保其未受外界污染,，需要進行驗證測試,，提供可接受的生物負荷范圍、儲存時間和溫度的相關(guān)數(shù)據(jù),。
另外,，還需要說明規(guī)格、可接受的范圍和分析方法相關(guān)的分析數(shù)據(jù),；對來自化學品的原料藥需要通過分析數(shù)據(jù)說明其中的雜質(zhì)屬性,，說明其是原料藥的變異或是混合成分在生產(chǎn)過程中相互反應(yīng)生成的,；按照說明的條件和標準需要對原料藥進行再處理時，需要確保產(chǎn)品的特性,、純度和效能在再處理過程中沒有發(fā)生變化,；原料藥的生產(chǎn)過程中容器和封閉體系需要說明其兼容性、毒性以及進行無損測試,。
針對過敏原斑貼試驗,，需要說明原料藥的穩(wěn)定性。對儲存條件,、研究方案和原料藥的穩(wěn)定性支持結(jié)果進行說明,，測試數(shù)據(jù)可用來控制生物活性和降解產(chǎn)物,。
3) 對藥物產(chǎn)品的要求
需要說明成分和特性,，包括原料藥、輔料,、干燥劑,、佐劑、防腐劑,、輔助部件如在過敏原斑貼試驗過程中使用的注射器或起固定作用的部件,。
藥品穩(wěn)定性需要說明
l 穩(wěn)定性方案，包括儲藏條件如溫度,、小瓶體積和位置,；效能、無菌或適當?shù)耐暾詼y試,、對凍干產(chǎn)品測試其剩余水分,、總蛋白、防腐劑和穩(wěn)定劑以及特性的檢驗,；測試頻率,；解釋測試結(jié)果的詳細的統(tǒng)計學計劃。
l 穩(wěn)定性數(shù)據(jù),。
4) 過程控制階段關(guān)于微生物控制方面
l 對過敏原提取物的要求是：說明所有應(yīng)用的無菌或微生物控制過程的或驗證研究,，例如無菌過濾、培養(yǎng)基的消毒等,，要在這節(jié)中提交,。根據(jù)《人用或獸藥產(chǎn)品的滅菌工藝驗證應(yīng)用提交文檔的行業(yè)指南》中的說明提交信息。
l 對過敏原斑貼試驗的要求：過敏原斑貼試驗沒有無菌認證且只是局部應(yīng)用,。需要確定每劑量或體積內(nèi)含的生物體數(shù)量范圍并制定具體缺失的病原生物體,。可參考美國藥典,，通用卷61部分,，微生物范圍測試,。