EDMF注冊

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時間: 2020-10-22

EDMF是歐盟藥品主文件“European Drug Master File”的縮寫，也被稱為活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF），是歐盟的藥品制劑制造商為取得上市許可而必須向注冊當局提交的活性原料的技術(shù)性支持文件。值得注意的是，EDMF不能由原料藥生產(chǎn)商獨立完成，它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。EDMF文件應(yīng)包含原料藥的生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)和理化性質(zhì)等方面的詳細技術(shù)資料和實驗數(shù)據(jù)。歐盟成員國的制藥企業(yè)將原料藥生產(chǎn)廠商編制的EDMF與其他注冊文件一起提交給歐盟藥品注冊當局審查，EDMF經(jīng)審查通過后將得到一個編號(Reference No.)，此文件可以提交給其他歐盟成員國的制藥企業(yè)使用，但必須重新進行審查和批準。一般EDMF文件采用通用技術(shù)文件（CTD）格式。

EDMF的主管機構(gòu)為歐盟藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）或申請上市國家的藥品管理機構(gòu)（National Competent Authorities），需根據(jù)制劑適用的審批程序進行選擇。

由于除由歐盟藥品管理局（EMA）負責歐盟人用藥及獸用藥集中審批程序的上市許可申請外，其余分散審批程序及互認審批程序的藥品上市許可申請由歐盟各國藥品管理機構(gòu)負責。因此，如果原料藥的EDMF用于支持集中審批程序的藥品上市許可申請，其主管機構(gòu)為EMA，具體負責部門為其下屬的人用藥品委員會（CHMP）和獸用藥品委員會（EMEA）；如果原料藥的EDMF用于支持分散審批程序或互認審批程序的藥品上市許可申請，則其監(jiān)管機構(gòu)為申請上市國家的藥品管理機構(gòu)。

EDMF的法律基礎(chǔ)是歐盟指令2001/83/EC《有關(guān)于人用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第I部分第3.2條基本原則和要求第（8）點活性物質(zhì)主文件（人用藥）及指令2001/82/EC《有關(guān)于獸用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第2.C.1部分通用要求第1.1條活性物質(zhì)（獸用藥）及相關(guān)的修訂法規(guī)。

EDMF適用于以下三類原料藥的申請：

（1）新的活性物質(zhì)；

（2）已存在的活性物質(zhì)，但還未被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄；

（3）已被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄的藥物活性物質(zhì)。

與美國FDA的DMF涵蓋藥品生產(chǎn)的全過程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，EDMF主要強調(diào)第一個C，即Chemistry。具體的說，EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等。

由于EDMF的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時進行。當原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請人時，也就是說當制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時，為了保護藥物原料生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價值的技術(shù)機密，則由藥物原料的生產(chǎn)廠家將相關(guān)資料提交給官方機構(gòu)。所以EDMF中的科學(xué)信息被分為兩部分，公開部分（Applicant’s Part，AP）和保密部分（Restricted Part，RP）。公開部分應(yīng)包含足夠的資料，以便制劑上市許可申請人/上市許可持有人能對原料藥的質(zhì)量標準進行評估。保密部分應(yīng)包含詳細的制造方法（反應(yīng)條件、溫度、關(guān)鍵步驟的驗證和評估資料）以及原料藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制。除上述兩部分之外，EDMF還要有目錄，AP和RP要有各自的概述（Summary），如果EDMF是CTD格式的，則兩個概述應(yīng)當寫成一份質(zhì)量綜述（QOS）。公開部分和保密部分分別要有一個版本號。

人用制劑有關(guān)的EDMF應(yīng)采用CTD的格式進行編寫，獸用制劑有關(guān)的EDMF在經(jīng)過注冊機構(gòu)的同意之后，也可采用CTD格式。

EDMF文件在做每五年一次的更新時都必須使用CTD格式遞交，對文件的任何改動申請（不管改動大小），也要以CTD格式遞交更新文件。

進行遞交的EDMF文件應(yīng)包括兩個部分：

--EDMF的申請人部分（即公開部分）；

--原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）。

這兩個部分要分開遞交，因為藥品上市許可證的申請人不能看到EDMF保密部分。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)評審機構(gòu)。公開部分的一個副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請人，并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中。因此，EDMF程序僅適用于當原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請人的情況。

當收到EDMF文件后，注冊機構(gòu)會對EDMF的公開部分和保密部分進行評估并提問。對EDMF公開部分的提問會寫進整個評估報告并轉(zhuǎn)給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人，但注冊機構(gòu)會將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人。申請人及EDMF持有人及時解答這些問題。一旦因為這些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā)生變動，EDMF持有人將有責任向申請人提供更新的公開部分的文件，并由申請人提供給評審機構(gòu)。

如果歐洲的藥品評審機構(gòu)經(jīng)驗證，證明遞交的EDMF申請文件是真實有效的，則給予藥品上市許可證的申請人一個EDMF注冊號（Reference No.）。

EDMF只有在被用于支持某個制劑上市許可文件（MAA）或制劑上市許可變更申請文件（MAV）時才可以遞交。EDMF持有者可通過“授權(quán)信（Letter of Access）”的方式，授權(quán)注冊機構(gòu)在評審制劑上市許可申請（MAA）/制劑上市許可變更申請文件（MAV）的時候引用EDMF的數(shù)據(jù)信息。

EDMF持有人應(yīng)當要向制劑上市許可申請人或制劑上市許可持有人提供：

l一份最新版本的公開部分；

l一份質(zhì)量綜述或?qū)ψ钚鹿_部分的詳細及嚴格的概述；

l一封授權(quán)信，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話；

此外，EDMF持有人必須向被授權(quán)的的注冊機構(gòu)提交：

l完整的DMF，并附上呈報信（Covering Letter）；

l一封授權(quán)信，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話。　　