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EDMF注冊
時(shí)間: 2020-10-22
EDMF是歐盟藥品主文件“European Drug Master File”的縮寫,，也被稱為活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF）,，是歐盟的藥品制劑制造商為取得上市許可而必須向注冊當(dāng)局提交的活性原料的技術(shù)性支持文件,。值得注意的是,，EDMF不能由原料藥生產(chǎn)商獨(dú)立完成,，它的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時(shí)進(jìn)行,。EDMF文件應(yīng)包含原料藥的生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)和理化性質(zhì)等方面的詳細(xì)技術(shù)資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),。歐盟成員國的制藥企業(yè)將原料藥生產(chǎn)廠商編制的EDMF與其他注冊文件一起提交給歐盟藥品注冊當(dāng)局審查,，EDMF經(jīng)審查通過后將得到一個(gè)編號(Reference No.)，此文件可以提交給其他歐盟成員國的制藥企業(yè)使用,，但必須重新進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。一般EDMF文件采用通用技術(shù)文件（CTD）格式,。
EDMF的主管機(jī)構(gòu)為歐盟藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）或申請上市國家的藥品管理機(jī)構(gòu)（National Competent Authorities）,，需根據(jù)制劑適用的審批程序進(jìn)行選擇,。
由于除由歐盟藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)歐盟人用藥及獸用藥集中審批程序的上市許可申請外，其余分散審批程序及互認(rèn)審批程序的藥品上市許可申請由歐盟各國藥品管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé),。因此,，如果原料藥的EDMF用于支持集中審批程序的藥品上市許可申請，其主管機(jī)構(gòu)為EMA,，具體負(fù)責(zé)部門為其下屬的人用藥品委員會（CHMP）和獸用藥品委員會（EMEA）,；如果原料藥的EDMF用于支持分散審批程序或互認(rèn)審批程序的藥品上市許可申請，則其監(jiān)管機(jī)構(gòu)為申請上市國家的藥品管理機(jī)構(gòu),。
EDMF的法律基礎(chǔ)是歐盟指令2001/83/EC《有關(guān)于人用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第I部分第3.2條基本原則和要求第（8）點(diǎn)活性物質(zhì)主文件（人用藥）及指令2001/82/EC《有關(guān)于獸用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第2.C.1部分通用要求第1.1條活性物質(zhì)（獸用藥）及相關(guān)的修訂法規(guī),。
EDMF適用于以下三類原料藥的申請：
（1）新的活性物質(zhì)；
（2）已存在的活性物質(zhì),，但還未被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄,；
（3）已被歐洲藥典或歐盟成員國的藥典收錄的藥物活性物質(zhì)。
與美國FDA的DMF涵蓋藥品生產(chǎn)的全過程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同,，EDMF主要強(qiáng)調(diào)第一個(gè)C,，即Chemistry。具體的說,，EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué),，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì),、雜質(zhì)及其限度,、雜質(zhì)檢查等等。
由于EDMF的申請必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請同時(shí)進(jìn)行,。當(dāng)原料藥物的生產(chǎn)廠家（ASM,，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請人時(shí)，也就是說當(dāng)制劑生產(chǎn)廠家使用其它廠家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時(shí),，為了保護(hù)藥物原料生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價(jià)值的技術(shù)機(jī)密,，則由藥物原料的生產(chǎn)廠家將相關(guān)資料提交給官方機(jī)構(gòu)。所以EDMF中的科學(xué)信息被分為兩部分,，公開部分（Applicant’s Part,，AP）和保密部分（Restricted Part，RP）,。公開部分應(yīng)包含足夠的資料,，以便制劑上市許可申請人/上市許可持有人能對原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。保密部分應(yīng)包含詳細(xì)的制造方法（反應(yīng)條件,、溫度,、關(guān)鍵步驟的驗(yàn)證和評估資料）以及原料藥生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制。除上述兩部分之外，EDMF還要有目錄,，AP和RP要有各自的概述（Summary）,，如果EDMF是CTD格式的，則兩個(gè)概述應(yīng)當(dāng)寫成一份質(zhì)量綜述（QOS）,。公開部分和保密部分分別要有一個(gè)版本號,。
人用制劑有關(guān)的EDMF應(yīng)采用CTD的格式進(jìn)行編寫，獸用制劑有關(guān)的EDMF在經(jīng)過注冊機(jī)構(gòu)的同意之后,，也可采用CTD格式,。
EDMF文件在做每五年一次的更新時(shí)都必須使用CTD格式遞交，對文件的任何改動(dòng)申請（不管改動(dòng)大?。?，也要以CTD格式遞交更新文件。
進(jìn)行遞交的EDMF文件應(yīng)包括兩個(gè)部分：
--EDMF的申請人部分（即公開部分）,；
--原料藥生產(chǎn)廠家（ASM）的限制部分（即保密部分）,。
這兩個(gè)部分要分開遞交，因?yàn)樗幤飞鲜性S可證的申請人不能看到EDMF保密部分,。其中EDMF的公開部分和保密部分組成的一個(gè)完整副本由原料藥生產(chǎn)廠家直接寄給歐洲的相關(guān)評審機(jī)構(gòu),。公開部分的一個(gè)副本由原料藥生產(chǎn)廠家提前寄給申請人，并由申請人將此部分包括在上市許可證的申請文件中,。因此,，EDMF程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠家（ASM）不是藥品上市許可證申請人的情況。
當(dāng)收到EDMF文件后,，注冊機(jī)構(gòu)會對EDMF的公開部分和保密部分進(jìn)行評估并提問,。對EDMF公開部分的提問會寫進(jìn)整個(gè)評估報(bào)告并轉(zhuǎn)給申請人，對EDMF保密部分的提問則被包含在評估報(bào)告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人,，但注冊機(jī)構(gòu)會將上述情況連同所提問題的性質(zhì)通知申請人,。申請人及EDMF持有人及時(shí)解答這些問題。一旦因?yàn)檫@些針對保密部分的提問和解答使得公開部分內(nèi)容發(fā)生變動(dòng),，EDMF持有人將有責(zé)任向申請人提供更新的公開部分的文件,，并由申請人提供給評審機(jī)構(gòu)。
如果歐洲的藥品評審機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)證,，證明遞交的EDMF申請文件是真實(shí)有效的,，則給予藥品上市許可證的申請人一個(gè)EDMF注冊號（Reference No.）。
EDMF只有在被用于支持某個(gè)制劑上市許可文件（MAA）或制劑上市許可變更申請文件（MAV）時(shí)才可以遞交,。EDMF持有者可通過“授權(quán)信（Letter of Access）”的方式,，授權(quán)注冊機(jī)構(gòu)在評審制劑上市許可申請（MAA）/制劑上市許可變更申請文件（MAV）的時(shí)候引用EDMF的數(shù)據(jù)信息。
EDMF持有人應(yīng)當(dāng)要向制劑上市許可申請人或制劑上市許可持有人提供：
l一份最新版本的公開部分,；
l一份質(zhì)量綜述或?qū)ψ钚鹿_部分的詳細(xì)及嚴(yán)格的概述,；
l一封授權(quán)信,，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話；
此外,，EDMF持有人必須向被授權(quán)的的注冊機(jī)構(gòu)提交：
l完整的DMF,，并附上呈報(bào)信（Covering Letter）；
l一封授權(quán)信,，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話?！ ?/span>