細胞及基因治療產品

首頁 // 重點產品 // 健康醫(yī)藥 // 美國 // 具體生物醫(yī)藥制品的注冊入的差異

照明設備

家用電器

紡織服裝

家具

五金

食品

精細化工

電子信息

健康醫(yī)藥

裝備制造

時間: 2020-10-21

　　美國FAD監(jiān)管的細胞及基因治療產品是一類用于治療癌癥、艾滋病等的生物醫(yī)藥制品。細胞產品的出現源于上世紀70年代的造血移植。而基因治療最初被應用于單基因缺陷的遺傳病。對于細胞及基因治療產品，美國意識到其不同于傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥制品，因此在相關監(jiān)管法律法規(guī)、注冊認證上與傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥制品略有不同。

　　一、概念和范疇

　　1.細胞產品的概念和范疇

　　細胞產品是指應用細胞生物學和分子生物學的方法，在細胞水平或細胞器水平上，按照人們的意愿來改變細胞內的遺傳物質，從而獲得新型生物或特種的細胞產品或產物。美國聯邦法規(guī)21 CFR 1271中對細胞產品的范圍做出了明確的定義：在人體細胞，組織或以細胞組織為基礎的產品（HCT/Ps）是指“含有人體細胞或組織，或由人體細胞或組織構成的物品，這些物品用于植入、移植、注入或轉移至人體”。細胞產品的總類很多，依據細胞來源，可分為源于病人本身（autologous）、其他授予者（allogeneic）和其他物種來源（xenogeneic）三類。

　　在監(jiān)管中，美國依據細胞產品的風險性的高低，將其管理分為兩個層次：

　　一類是低風險的細胞產品（即PHS第361條所規(guī)管的細胞產品），產品無需向FDA提出人體試驗的申請，但需要主動申請注冊，并提供細胞或組織相關產品列表。此外，值得注意的是，非生殖細胞還需要符合21 CFR 1271 subpart D部分優(yōu)良組織規(guī)范（GTP）的要求。

　　第二類是高風險的細胞產品（即PHS第351條所規(guī)管的細胞產品），第一類細胞品外的細胞產品均被劃分為此類產品。除適用于21 CFR 1271 subpart D部分優(yōu)良組織規(guī)范（GTP）和subpart C捐贈者適用性（Donor Eligibility）之外，與低風險的細胞產品相比，還需要受通用良好制造規(guī)范（current good manufacturing practice ，CGMP）的監(jiān)管，并完成IND和BLA的途徑。

　　2.基因治療產品的概念和范疇

　　依據FDA的定義，基因治療產品是指：核酸、病毒或基因工程微生物類的物質，并且經由轉移基因材料的轉錄或翻譯或整合入基因組（transcription or translation of transferred genetic material or integration into the genome）從而介導其作用的產品。基因治療產品的例子包括：表達為酶的質粒（plasmid expressing an enzyme）、表達為凝血因子的AAV（AAV expressing a coagulation factor）、逆轉錄病毒修正的T細胞表達為新的受體（T cell modified with a retrovirus to express a novel receptor）等。

　　目前主要的治療方式有兩種，一種是體細胞的基因治療（somatic cell gene therapy），另一種是生殖細胞的基因治療（germ cell gene therapy），目前后者因能引起遺傳改變而受到限制。

　　二、市場準入規(guī)定

　　細胞產品中的低風險的細胞產品（即PHS第361條所規(guī)管的細胞產品）監(jiān)管模式不同于高風險細胞產品（即PHS第351條所規(guī)管的細胞產品），不采用生物醫(yī)藥產品的監(jiān)管模式。

　　高風險細胞產品被視為生物醫(yī)藥類產品，除需進行機構注冊和產品登記外，還遵循IND到臨床實驗，到BLA/NDA的模式。

　　1.監(jiān)管機構

　　在美國，細胞及基因治療產品由FDA統(tǒng)籌管理，具體則由FDA下屬的CBER負責。CBER下屬共有8個辦公室，對于細胞、組織和基因治療產品專門設立了細胞、組織和基因治療產品辦公室（Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies，OCTGT），以審查和評估提交的細胞、組織和基因治療產品的安全、效力等方面的信息，使FDA更為有效地監(jiān)管此類生物制藥產品。在OCTGT中又設有三個部門，分別為：細胞和基因治療部（DCGT）、臨床評估和藥理/毒理部（DCEPT）、人體組織部（DHT）。具體而言，OCTGT監(jiān)管的產品包括了細胞治療產品（cellular therapy products）、基因治療產品（gene therapy products）、治療性疫苗（therapeutic vaccines）、異基因產品（xenogeneic products）組織/組織為基礎的產品（tissues/tissue-based products）和某些醫(yī)療器械（如細胞選擇器械等）。

　　2.法律基礎及頒布的技術法規(guī)

　　由于過去的細胞及基因治療類的產品數量不多，因此在最初是以個案的方式進行審核的，也并未有專門的法律法規(guī)，然而，由于上世紀90年代出現的數起實驗室感染而導致受實驗者死亡，促使了美國針對此類產品進行專門的立法。在法案層面，細胞及基因治療產品的監(jiān)管主要也涵蓋在FD&C Act和PHS Act中。依據兩法案的授權，FDA于2005年在21 CFR 1271中規(guī)定了人體細胞、組織、細胞核組織為基礎的產品（HCT/Ps）需要進行注冊和認證，除需參考第二篇“法律基礎”列出的生物制品的監(jiān)管法規(guī)外，具體到細胞及基因治療產品的法規(guī)層面，主要涵蓋了以下的條例：

　　l21 CFR 312（涉及IND）；

　　l21 CFR 50和21 CFR 56（涉及IRB和批準條例）；

　　l21 CFR 58（良好實驗室規(guī)程）；

　　l21 CFR 1271（人體細胞、組織、細胞核組織為基礎的產品）。

　　此外，自FDA于1991出版了《人體細胞治療和基因治療的考量》（point to consider in human somatic cell therapy and gene therpay），提出了使用細胞與基因治療應思考和注意的方向后，逐步編撰了系列的指南及指南草案。如首次將細胞治療和基因治療進行了明確的界定的《人體細胞治療和基因治療的》（1998年）（guidance for human somatic cell therapy and gene therpay），涉及體細胞治療IND申請的guidance for FDA reviewers and sponsors : content and review of chemistry ,manufacturing ,and control(CMC) information for human somatic cell therapy investigation new drug application (INDs)（2008年）。

　　3.注冊認證規(guī)定

　　低風險與高風險的細胞產品依據21 CFR 1271 Subpart B的要求不論是否進入跨州的市場，都應在FDA對其機構進行注冊并且對其產品進行登記，并遵循21 CFR 1271的相關規(guī)定確保細胞產品不傳播病原體或傳染性的疾病。此外，若申請者發(fā)現傳染病等不良反應等，也有義務向FDA報告，同時，申請者還負有清楚標示標簽的義務以及接受FDA在任何合理時間針對制造地點的核查。

　　細胞及基因治療產品注冊的具體流程參照本報告第三篇“1.1人體細胞、組織及以細胞組織為基礎的產品生產機構的注冊及產品登記”。

　　1)細胞產品的認證審批規(guī)定

　　細胞產品中的低風險的細胞產品（即PHS第361條所規(guī)管的細胞產品）監(jiān)管模式不同于高風險細胞產品（即PHS第351條所規(guī)管的細胞產品），不采用生物醫(yī)藥產品的監(jiān)管模式，只需在FDA對其細胞產品機構進行注冊和產品登記即可。而高風險細胞產品被視為生物醫(yī)藥類產品，除需進行機構注冊和產品登記外，還遵循IND到臨床實驗，到BLA/NDA的模式。

　　與所有其他的生物藥品制劑注冊認證流程類似，細胞及基因產品獲取FDA的審批認證也需要經歷研究性新藥申請（IND），臨床實驗，以及生物制劑許可申請（BLA）幾個階段（具體流程和規(guī)定可參照“新藥認證審批流程”的“生物制劑許可申請”）。細胞及基因產品的FDA認證除需滿足本報告第三篇所描述通用要求和規(guī)定外，還有以下幾點在進行BLA申請時需要注意：

l在BLA階段，由細胞、組織和基因治療顧問委員會（Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee）參與其中的討論。

l在提交IND之前，需要首先完成臨床前期的CMC（chemistry ,manufacturing, and control）。CMC的目的在于確定產品的類別、品質、純度和效能。

l由于細胞和基因治療產品的特殊性，因此有別于其他生物制藥產品的是，一般的生物制藥產品在提交IND時需要同時提交效能實驗（potency tests）的數據，但是由于細胞和基因治療產品的特殊性和復雜性，因此其在IND申請時，FDA接受漸進的效能實驗的模式，即FDA接受效能實驗（potency tests）的數據在后續(xù)實驗過程中逐步形成并有所改變。

l2004年11月，FDA宣布了HCT/P產品的“良好組織規(guī)范”（GTP）（Current Good Tissue Practice for Human Cell, Tissue, and Cellular and Tissue-Based Product Establishments; Inspection and Enforcement）。

　　2)基因治療產品的認證審批規(guī)定

　　基因治療產品認證審批的具體流程和規(guī)定可參照本報告“新藥認證審批流程”的“生物制劑許可申請”，以下幾點在進行BLA申請時需要注意。

l與其他生物醫(yī)藥類產品相同，基因治療產品的IND提交的內容也需要符合21CFR 312.23規(guī)定的要求。具體而言，IND應描述基因治療產品的生產過程和產品的組分/材料，以使FDA能判斷產品的純度和效力等。IND階段提交的內容至少應涵蓋以下部分，其中的大部分信息可在FDA 1571中填寫：

　　 i.產品制造的信息——組分和材料

　　 ii.產品制造的信息——過程，應包括基因治療產品的收集、制造和純化過程的所有描述;

　　 iii.相關測試信息，FDA建議基因治療產品的測試信息包括（并不限于）：微生物學測試、身份（Identity ）測試、效能測試、純度測試、其他相關測試（如通用的安全測試）；

　　 iv.最終產品釋放標準測試；

　　 v.產品穩(wěn)定性測試；

　　 vi.其他要求：

　　 vii.預臨床研究信息，包括研究的理念描述，性腺分布；

　　臨床研究信息，包括臨床實驗者的性別、年齡等信息，監(jiān)管路線，劑量，遺傳、生化和免疫測試。

l對基因治療產品的追蹤：基因修正臨床研究信息系統(tǒng)可供科學家、業(yè)界、利益相關方和FAD核查機構等對基因治療產品進行追蹤。

　　4.細胞產品的特殊監(jiān)管規(guī)定

　　在監(jiān)管中，美國依據細胞產品的風險性的高低，將其管理分為兩個層次。一類是低風險的細胞產品（即PHS第361條所規(guī)管的細胞產品）；第二類是高風險的細胞產品（即PHS第351條所規(guī)管的細胞產品），第一類細胞產品外的細胞產品均被劃分為此類產品。21 CFR 1271對細胞產品做出了明確的規(guī)定，但21 CFR 1271對這兩類產品的適用性又有所不同。

　　1)如果HCT/P滿足了所有以下標準，那么該類產品受PHS Act 361和21 CFR 1271的監(jiān)管：

　lHCT/P經過最低程度地處理；

　lHCT/P僅限于同源使用，在標簽、廣告或其他制造商的客觀意圖中應有所反應；

　lHCT/P的生產不包括細胞或組織與其他物品的混合，除非其他物品是水、晶體液、或消毒、保存、儲存試劑，在這種情況下只要證明水、晶體液、或消毒、保存、儲存試劑的添加不會引起涉及到HCT/P的新的臨床問題；并且這兩種情況任一即可：HCT/P不會對受體的身體產生系統(tǒng)性的作用并且其主要功能不依賴于活細胞的新陳代謝活動；或者HCT/P具有系統(tǒng)性的作用并且其主要功能依賴于活細胞的新陳代謝活動，同時①該作用和功能在自體作用時發(fā)揮；②該作用和功能在一型血液相關或二型血液相關的異同作用時發(fā)揮；或者③該作用和功能在生殖作用時發(fā)揮

　　2) 21 CFR 1271適用于361 HCT/Ps的部分為：

　　l21 CFR 1271的Subpart A到C適用于所有HCT/Ps。

　　l21 CFR 1271的Subpart D只適用于非生殖性的361 HCT/Ps，21 CFR 1271.150c和21 CFR 1271.55例外，這兩項適用于所有361 HCT/Ps。

　　l21 CFR 1271的Subpart E只適用于非生殖性的361 HCT/Ps，

　　l21 CFR 1271的Subpart F適用于所有的361 HCT/Ps，

　　3) 21 CFR 1271適用于351 HCT/Ps的部分為：

　　l21 CFR 1271的Subpart A到D適用于所有HCT/Ps。

　　l21 CFR 1271的Subpart E和F不使用。

　　5.上市后監(jiān)管

　　與其他藥品類似，在細胞及基因治療產品經歷新藥申請審評程序并被批準上市后，FDA還需對藥品的安全性進行持續(xù)的監(jiān)察和監(jiān)管。制造商必須審查并向FDA報告它所掌握的每一起藥物不良反應事件。十分嚴重和致命的藥物不良反應事件必須在15日內上報；其他事件則按季度上報。此外，制造商被要求進行新藥臨床試驗IV期。在某些情況下，美國食品藥品監(jiān)督管理局所要求的藥品風險管理可能包括其他種類的研究、約束或安全性觀察措施。

　　6.注冊認證的特點及趨勢

　　細胞和基因治療帶動了整個動醫(yī)科學的進步，被認為在將來能治愈那些目前無法有效治愈的疾病，如癌癥、心血管病、艾滋病和遺傳病等。由于細胞和基因治療可應用于局部的組織器官而無需全身用藥，因此使得給藥更加特異、高效和安全。但是細胞和基因治療藥物由于涉及到倫理道德，因此FDA在批準其上市的態(tài)度上，趨于審慎。截至到目前為止，美國僅有兩項細胞治療獲得了批準（分別為azficel-T和sipuleucel-T），而基因治療產品則無一獲得FDA的認證。目前，FDA對細胞產品的監(jiān)管采取風險分層的模式，確保了細胞產品的安全性和有效性，同時由于對低風險的產品豁免了認證而直接采取了注冊的模式，避免了不必要的資源浪費，節(jié)省低風險細胞產品上市的時間。