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首頁 // 重點(diǎn)產(chǎn)品 // 健康醫(yī)藥 // 美國 // 具體生物醫(yī)藥制品的注冊入的差異

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細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品

時(shí)間: 2020-10-21

　　美國FAD監(jiān)管的細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品是一類用于治療癌癥、艾滋病等的生物醫(yī)藥制品,。細(xì)胞產(chǎn)品的出現(xiàn)源于上世紀(jì)70年代的造血移植。而基因治療最初被應(yīng)用于單基因缺陷的遺傳病,。對(duì)于細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品,，美國意識(shí)到其不同于傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥制品,，因此在相關(guān)監(jiān)管法律法規(guī),、注冊認(rèn)證上與傳統(tǒng)的生物醫(yī)藥制品略有不同。

　　一,、概念和范疇

　　1.細(xì)胞產(chǎn)品的概念和范疇

　　細(xì)胞產(chǎn)品是指應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的方法,，在細(xì)胞水平或細(xì)胞器水平上，按照人們的意愿來改變細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì),，從而獲得新型生物或特種的細(xì)胞產(chǎn)品或產(chǎn)物,。美國聯(lián)邦法規(guī)21 CFR 1271中對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品的范圍做出了明確的定義：在人體細(xì)胞，組織或以細(xì)胞組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品（HCT/Ps）是指“含有人體細(xì)胞或組織,，或由人體細(xì)胞或組織構(gòu)成的物品,，這些物品用于植入、移植,、注入或轉(zhuǎn)移至人體”,。細(xì)胞產(chǎn)品的總類很多,，依據(jù)細(xì)胞來源，可分為源于病人本身（autologous）,、其他授予者（allogeneic）和其他物種來源（xenogeneic）三類,。

　　在監(jiān)管中，美國依據(jù)細(xì)胞產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性的高低,，將其管理分為兩個(gè)層次：

　　一類是低風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第361條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品）,，產(chǎn)品無需向FDA提出人體試驗(yàn)的申請，但需要主動(dòng)申請注冊,，并提供細(xì)胞或組織相關(guān)產(chǎn)品列表,。此外，值得注意的是,，非生殖細(xì)胞還需要符合21 CFR 1271 subpart D部分優(yōu)良組織規(guī)范（GTP）的要求,。

　　第二類是高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第351條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品），第一類細(xì)胞品外的細(xì)胞產(chǎn)品均被劃分為此類產(chǎn)品,。除適用于21 CFR 1271 subpart D部分優(yōu)良組織規(guī)范（GTP）和subpart C捐贈(zèng)者適用性（Donor Eligibility）之外,，與低風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品相比，還需要受通用良好制造規(guī)范（current good manufacturing practice ,，CGMP）的監(jiān)管,，并完成IND和BLA的途徑。

　　2.基因治療產(chǎn)品的概念和范疇

　　依據(jù)FDA的定義,，基因治療產(chǎn)品是指：核酸,、病毒或基因工程微生物類的物質(zhì)，并且經(jīng)由轉(zhuǎn)移基因材料的轉(zhuǎn)錄或翻譯或整合入基因組（transcription or translation of transferred genetic material or integration into the genome）從而介導(dǎo)其作用的產(chǎn)品,?；蛑委煯a(chǎn)品的例子包括：表達(dá)為酶的質(zhì)粒（plasmid expressing an enzyme）、表達(dá)為凝血因子的AAV（AAV expressing a coagulation factor）,、逆轉(zhuǎn)錄病毒修正的T細(xì)胞表達(dá)為新的受體（T cell modified with a retrovirus to express a novel receptor）等,。

　　目前主要的治療方式有兩種，一種是體細(xì)胞的基因治療（somatic cell gene therapy）,，另一種是生殖細(xì)胞的基因治療（germ cell gene therapy）,，目前后者因能引起遺傳改變而受到限制。

　　二,、市場準(zhǔn)入規(guī)定

　　高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞產(chǎn)品被視為生物醫(yī)藥類產(chǎn)品,，除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)注冊和產(chǎn)品登記外,，還遵循IND到臨床實(shí)驗(yàn)，到BLA/NDA的模式。

　　1.監(jiān)管機(jī)構(gòu)

　　在美國,，細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品由FDA統(tǒng)籌管理,，具體則由FDA下屬的CBER負(fù)責(zé)。CBER下屬共有8個(gè)辦公室,，對(duì)于細(xì)胞,、組織和基因治療產(chǎn)品專門設(shè)立了細(xì)胞、組織和基因治療產(chǎn)品辦公室（Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies,，OCTGT）,，以審查和評(píng)估提交的細(xì)胞、組織和基因治療產(chǎn)品的安全,、效力等方面的信息,，使FDA更為有效地監(jiān)管此類生物制藥產(chǎn)品。在OCTGT中又設(shè)有三個(gè)部門,，分別為：細(xì)胞和基因治療部（DCGT）,、臨床評(píng)估和藥理/毒理部（DCEPT）、人體組織部（DHT）,。具體而言,，OCTGT監(jiān)管的產(chǎn)品包括了細(xì)胞治療產(chǎn)品（cellular therapy products）、基因治療產(chǎn)品（gene therapy products）,、治療性疫苗（therapeutic vaccines）,、異基因產(chǎn)品（xenogeneic products）組織/組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品（tissues/tissue-based products）和某些醫(yī)療器械（如細(xì)胞選擇器械等）。

　　2.法律基礎(chǔ)及頒布的技術(shù)法規(guī)

　　由于過去的細(xì)胞及基因治療類的產(chǎn)品數(shù)量不多,，因此在最初是以個(gè)案的方式進(jìn)行審核的,，也并未有專門的法律法規(guī)，然而,，由于上世紀(jì)90年代出現(xiàn)的數(shù)起實(shí)驗(yàn)室感染而導(dǎo)致受實(shí)驗(yàn)者死亡,，促使了美國針對(duì)此類產(chǎn)品進(jìn)行專門的立法。在法案層面,，細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管主要也涵蓋在FD&C Act和PHS Act中,。依據(jù)兩法案的授權(quán)，FDA于2005年在21 CFR 1271中規(guī)定了人體細(xì)胞,、組織,、細(xì)胞核組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品（HCT/Ps）需要進(jìn)行注冊和認(rèn)證,，除需參考第二篇“法律基礎(chǔ)”列出的生物制品的監(jiān)管法規(guī)外,，具體到細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品的法規(guī)層面，主要涵蓋了以下的條例：

　　l21 CFR 312（涉及IND）,；

　　l21 CFR 50和21 CFR 56（涉及IRB和批準(zhǔn)條例）,；

　　l21 CFR 58（良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)程）；

　　l21 CFR 1271（人體細(xì)胞、組織,、細(xì)胞核組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品）,。

　　此外，自FDA于1991出版了《人體細(xì)胞治療和基因治療的考量》（point to consider in human somatic cell therapy and gene therpay）,，提出了使用細(xì)胞與基因治療應(yīng)思考和注意的方向后,，逐步編撰了系列的指南及指南草案。如首次將細(xì)胞治療和基因治療進(jìn)行了明確的界定的《人體細(xì)胞治療和基因治療的》（1998年）（guidance for human somatic cell therapy and gene therpay）,，涉及體細(xì)胞治療IND申請的guidance for FDA reviewers and sponsors : content and review of chemistry ,manufacturing ,and control(CMC) information for human somatic cell therapy investigation new drug application (INDs)（2008年）,。

　　3.注冊認(rèn)證規(guī)定

　　低風(fēng)險(xiǎn)與高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品依據(jù)21 CFR 1271 Subpart B的要求不論是否進(jìn)入跨州的市場，都應(yīng)在FDA對(duì)其機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊并且對(duì)其產(chǎn)品進(jìn)行登記,，并遵循21 CFR 1271的相關(guān)規(guī)定確保細(xì)胞產(chǎn)品不傳播病原體或傳染性的疾病,。此外，若申請者發(fā)現(xiàn)傳染病等不良反應(yīng)等,，也有義務(wù)向FDA報(bào)告,，同時(shí)，申請者還負(fù)有清楚標(biāo)示標(biāo)簽的義務(wù)以及接受FDA在任何合理時(shí)間針對(duì)制造地點(diǎn)的核查,。

　　細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品注冊的具體流程參照本報(bào)告第三篇“1.1人體細(xì)胞,、組織及以細(xì)胞組織為基礎(chǔ)的產(chǎn)品生產(chǎn)機(jī)構(gòu)的注冊及產(chǎn)品登記”。

　　1)細(xì)胞產(chǎn)品的認(rèn)證審批規(guī)定

　　細(xì)胞產(chǎn)品中的低風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第361條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品）監(jiān)管模式不同于高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第351條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品）,，不采用生物醫(yī)藥產(chǎn)品的監(jiān)管模式,，只需在FDA對(duì)其細(xì)胞產(chǎn)品機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊和產(chǎn)品登記即可。而高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞產(chǎn)品被視為生物醫(yī)藥類產(chǎn)品,，除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)注冊和產(chǎn)品登記外,，還遵循IND到臨床實(shí)驗(yàn)，到BLA/NDA的模式,。

　　與所有其他的生物藥品制劑注冊認(rèn)證流程類似,，細(xì)胞及基因產(chǎn)品獲取FDA的審批認(rèn)證也需要經(jīng)歷研究性新藥申請（IND），臨床實(shí)驗(yàn),，以及生物制劑許可申請（BLA）幾個(gè)階段（具體流程和規(guī)定可參照“新藥認(rèn)證審批流程”的“生物制劑許可申請”）,。細(xì)胞及基因產(chǎn)品的FDA認(rèn)證除需滿足本報(bào)告第三篇所描述通用要求和規(guī)定外，還有以下幾點(diǎn)在進(jìn)行BLA申請時(shí)需要注意：

l在BLA階段,，由細(xì)胞,、組織和基因治療顧問委員會(huì)（Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee）參與其中的討論。

l在提交IND之前,，需要首先完成臨床前期的CMC（chemistry ,manufacturing, and control）,。CMC的目的在于確定產(chǎn)品的類別、品質(zhì),、純度和效能,。

l由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的特殊性,，因此有別于其他生物制藥產(chǎn)品的是，一般的生物制藥產(chǎn)品在提交IND時(shí)需要同時(shí)提交效能實(shí)驗(yàn)（potency tests）的數(shù)據(jù),，但是由于細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性,，因此其在IND申請時(shí)，FDA接受漸進(jìn)的效能實(shí)驗(yàn)的模式,，即FDA接受效能實(shí)驗(yàn)（potency tests）的數(shù)據(jù)在后續(xù)實(shí)驗(yàn)過程中逐步形成并有所改變,。

l2004年11月，FDA宣布了HCT/P產(chǎn)品的“良好組織規(guī)范”（GTP）（Current Good Tissue Practice for Human Cell, Tissue, and Cellular and Tissue-Based Product Establishments; Inspection and Enforcement）,。

　　2)基因治療產(chǎn)品的認(rèn)證審批規(guī)定

　　基因治療產(chǎn)品認(rèn)證審批的具體流程和規(guī)定可參照本報(bào)告“新藥認(rèn)證審批流程”的“生物制劑許可申請”,，以下幾點(diǎn)在進(jìn)行BLA申請時(shí)需要注意。

l與其他生物醫(yī)藥類產(chǎn)品相同,，基因治療產(chǎn)品的IND提交的內(nèi)容也需要符合21CFR 312.23規(guī)定的要求,。具體而言，IND應(yīng)描述基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)過程和產(chǎn)品的組分/材料,，以使FDA能判斷產(chǎn)品的純度和效力等,。IND階段提交的內(nèi)容至少應(yīng)涵蓋以下部分，其中的大部分信息可在FDA 1571中填寫：

　　 i.產(chǎn)品制造的信息——組分和材料

　　 ii.產(chǎn)品制造的信息——過程,，應(yīng)包括基因治療產(chǎn)品的收集,、制造和純化過程的所有描述;

　　 iii.相關(guān)測試信息，FDA建議基因治療產(chǎn)品的測試信息包括（并不限于）：微生物學(xué)測試,、身份（Identity ）測試,、效能測試、純度測試,、其他相關(guān)測試（如通用的安全測試）,；

　　 iv.最終產(chǎn)品釋放標(biāo)準(zhǔn)測試；

　　 v.產(chǎn)品穩(wěn)定性測試,；

　　 vi.其他要求：

　　 vii.預(yù)臨床研究信息,，包括研究的理念描述，性腺分布,；

　　臨床研究信息,，包括臨床實(shí)驗(yàn)者的性別、年齡等信息,，監(jiān)管路線,，劑量，遺傳,、生化和免疫測試,。

l對(duì)基因治療產(chǎn)品的追蹤：基因修正臨床研究信息系統(tǒng)可供科學(xué)家、業(yè)界,、利益相關(guān)方和FAD核查機(jī)構(gòu)等對(duì)基因治療產(chǎn)品進(jìn)行追蹤,。

　　4.細(xì)胞產(chǎn)品的特殊監(jiān)管規(guī)定

　　在監(jiān)管中,，美國依據(jù)細(xì)胞產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)性的高低,，將其管理分為兩個(gè)層次,。一類是低風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第361條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品）；第二類是高風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞產(chǎn)品（即PHS第351條所規(guī)管的細(xì)胞產(chǎn)品）,，第一類細(xì)胞產(chǎn)品外的細(xì)胞產(chǎn)品均被劃分為此類產(chǎn)品,。21 CFR 1271對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品做出了明確的規(guī)定，但21 CFR 1271對(duì)這兩類產(chǎn)品的適用性又有所不同,。

　　1)如果HCT/P滿足了所有以下標(biāo)準(zhǔn),，那么該類產(chǎn)品受PHS Act 361和21 CFR 1271的監(jiān)管：

　lHCT/P經(jīng)過最低程度地處理；

　lHCT/P僅限于同源使用,，在標(biāo)簽,、廣告或其他制造商的客觀意圖中應(yīng)有所反應(yīng)；

　lHCT/P的生產(chǎn)不包括細(xì)胞或組織與其他物品的混合,，除非其他物品是水,、晶體液、或消毒,、保存,、儲(chǔ)存試劑，在這種情況下只要證明水,、晶體液,、或消毒、保存,、儲(chǔ)存試劑的添加不會(huì)引起涉及到HCT/P的新的臨床問題,；并且這兩種情況任一即可：HCT/P不會(huì)對(duì)受體的身體產(chǎn)生系統(tǒng)性的作用并且其主要功能不依賴于活細(xì)胞的新陳代謝活動(dòng)；或者HCT/P具有系統(tǒng)性的作用并且其主要功能依賴于活細(xì)胞的新陳代謝活動(dòng),，同時(shí)①該作用和功能在自體作用時(shí)發(fā)揮,；②該作用和功能在一型血液相關(guān)或二型血液相關(guān)的異同作用時(shí)發(fā)揮；或者③該作用和功能在生殖作用時(shí)發(fā)揮

　　2) 21 CFR 1271適用于361 HCT/Ps的部分為：

　　l21 CFR 1271的Subpart A到C適用于所有HCT/Ps,。

　　l21 CFR 1271的Subpart D只適用于非生殖性的361 HCT/Ps,，21 CFR 1271.150c和21 CFR 1271.55例外，這兩項(xiàng)適用于所有361 HCT/Ps,。

　　l21 CFR 1271的Subpart E只適用于非生殖性的361 HCT/Ps,，

　　l21 CFR 1271的Subpart F適用于所有的361 HCT/Ps，

　　3) 21 CFR 1271適用于351 HCT/Ps的部分為：

　　l21 CFR 1271的Subpart A到D適用于所有HCT/Ps,。

　　l21 CFR 1271的Subpart E和F不使用,。

　　5.上市后監(jiān)管

　　與其他藥品類似，在細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品經(jīng)歷新藥申請審評(píng)程序并被批準(zhǔn)上市后,，FDA還需對(duì)藥品的安全性進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)察和監(jiān)管,。制造商必須審查并向FDA報(bào)告它所掌握的每一起藥物不良反應(yīng)事件,。十分嚴(yán)重和致命的藥物不良反應(yīng)事件必須在15日內(nèi)上報(bào)；其他事件則按季度上報(bào),。此外,，制造商被要求進(jìn)行新藥臨床試驗(yàn)IV期。在某些情況下,，美國食品藥品監(jiān)督管理局所要求的藥品風(fēng)險(xiǎn)管理可能包括其他種類的研究,、約束或安全性觀察措施。

　　6.注冊認(rèn)證的特點(diǎn)及趨勢

　　細(xì)胞和基因治療帶動(dòng)了整個(gè)動(dòng)醫(yī)科學(xué)的進(jìn)步,，被認(rèn)為在將來能治愈那些目前無法有效治愈的疾病,，如癌癥、心血管病,、艾滋病和遺傳病等,。由于細(xì)胞和基因治療可應(yīng)用于局部的組織器官而無需全身用藥，因此使得給藥更加特異,、高效和安全,。但是細(xì)胞和基因治療藥物由于涉及到倫理道德，因此FDA在批準(zhǔn)其上市的態(tài)度上,，趨于審慎,。截至到目前為止，美國僅有兩項(xiàng)細(xì)胞治療獲得了批準(zhǔn)（分別為azficel-T和sipuleucel-T）,，而基因治療產(chǎn)品則無一獲得FDA的認(rèn)證,。目前，FDA對(duì)細(xì)胞產(chǎn)品的監(jiān)管采取風(fēng)險(xiǎn)分層的模式,，確保了細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性,，同時(shí)由于對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品豁免了認(rèn)證而直接采取了注冊的模式，避免了不必要的資源浪費(fèi),，節(jié)省低風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞產(chǎn)品上市的時(shí)間,。