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GMP

時間: 2020-10-22

歐盟2001年發(fā)布的指令2001/83/EC《有關(guān)于人用藥品的共同體法規(guī)》第46款和指令2001/82/EC《有關(guān)于獸用藥品的共同體法規(guī)》第50款中規(guī)定了歐洲藥品生產(chǎn)許可證持有人的基本責(zé)任，這兩個條款的第（f）項(xiàng)責(zé)任要求藥品生產(chǎn)許可證的持有人“應(yīng)符合歐盟法律規(guī)定的藥品GMP指導(dǎo)原則和要求”。這兩個指令對歐盟境內(nèi)的藥品需要符合GMP要求進(jìn)行了框架性規(guī)定,。

2004年3月31日，歐盟法院和歐盟理事會通過指令2004/27/EC和2004/28/EC分別對2001/83/EC和2001/82/EC做出了修訂,，其中有一些條款的修訂與原料藥的生產(chǎn)和使用密切相關(guān),。兩份修訂法案還分別增加了第46a款和第50a款，把需要進(jìn)行GMP控制的原料藥生產(chǎn)過程延續(xù)到銷售商的各種活動,，如重新包裝,、分裝等。過去一些歐洲中間商通過用很低的價格從中國,、印度等國購買原料藥,，然后重新包裝、貼標(biāo),，以高價出售,。新的修訂案實(shí)施后，中國部分企業(yè)就很難再通過這種方式出口原料藥產(chǎn)品了。

新修訂的藥品法案中與藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)的第111款做了大幅度修改,，而修改的重點(diǎn)是把原料藥生產(chǎn)商和銷售商納入了現(xiàn)場檢查的對象,，增加了向原料藥生產(chǎn)商發(fā)放GMP證書的規(guī)定，并要求最終制劑的生產(chǎn)商應(yīng)負(fù)責(zé)對其原料藥的供應(yīng)商進(jìn)行持續(xù)的生產(chǎn)現(xiàn)場的監(jiān)督檢查,。該條款還指出要把符合或不符合GMP的原料藥生產(chǎn)商都輸入到歐盟的數(shù)據(jù)庫信息網(wǎng)絡(luò)中,。

在這此修訂法案的第47款中還提出將按照相關(guān)程序?qū)υ纤幍募夹g(shù)文件和標(biāo)準(zhǔn)做出相應(yīng)修訂，為2005年歐洲藥品評價局（EMEA）對原料藥實(shí)施進(jìn)一步的強(qiáng)制行動奠定了法律基礎(chǔ),。

2005年3月2日,，EMEA發(fā)布了一份“成員國檢查機(jī)構(gòu)在對原料藥制造商的生產(chǎn)場地執(zhí)行現(xiàn)場檢查時所適用的指導(dǎo)文件”（EMEA/INS/GMP/50288/2005），這份文件允許各成員國的檢查機(jī)構(gòu)在確定的情況下對原料藥生產(chǎn)商進(jìn)行現(xiàn)場檢查,，檢查的適用范圍包括歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）區(qū)域之內(nèi)和之外生產(chǎn)的原料藥,。檢查范圍還包括在上述法規(guī)的第46a/50a款下所給出的原料藥生產(chǎn)的完整定義中所包含的銷售商的活動。當(dāng)檢查機(jī)構(gòu)懷疑原料藥的生產(chǎn)商存在不符合GMP的情況時,，可以對相關(guān)的公司實(shí)施通知或不經(jīng)通知的現(xiàn)場檢查,。

以前歐洲的制劑廠商購買和使用來自中國、印度等地區(qū)的原料藥時,，只需要向歐盟相關(guān)成員國的藥品注冊機(jī)構(gòu)提交一份相關(guān)原料藥的技術(shù)文件——EDMF（或COS證書）,，而歐盟各成員國的藥品注冊機(jī)構(gòu)對原料藥是否按照原料藥GMP（ICH Q7A）的要求生產(chǎn)并沒有強(qiáng)制性要求，在EDMF的審查中幾乎沒有發(fā)生過針對第三國（即非歐盟和非EEA國家,，下同）原料藥生產(chǎn)商的現(xiàn)場檢查,。我國的原料藥生產(chǎn)企業(yè)僅在COS證書的申請過程中接受過的來自歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）的GMP檢查。

2005年4月25日,，EMEA又發(fā)布了一份更改歐盟GMP框架的重要文件（EMEA/INS/GMP/147444/2005）,，這份文件提出把原來作為歐盟GMP附件18的原料藥GMP上升為歐盟GMP“基本要求”的第二部分，而以前GMP指導(dǎo)的“基本要求”自然地變?yōu)榈谝徊糠?。其他附件將同時作為第一部分和第二部分的補(bǔ)充指導(dǎo)文件,。

雖然原來作為原料藥GMP指導(dǎo)文件的詳細(xì)條款沒有做任何改變，仍然沿用了美,、歐,、日三方在ICH協(xié)調(diào)會上一致通過的ICH Q7A，但這一文件作為歐盟GMP的附件18出現(xiàn)時,，對企業(yè)來說只是一個推薦標(biāo)準(zhǔn),，而把他升級為GMP“基本要求”的第二部分則屬于必須要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn),，這也對應(yīng)了2004年通過對歐盟藥品法案的修訂案中所指出的“作為起始物料使用的原料藥必須按照原料藥GMP的詳細(xì)指導(dǎo)文件進(jìn)行生產(chǎn)”的內(nèi)涵,。也就是說，如果制劑生產(chǎn)企業(yè)沒有使用按照“原料藥GMP的詳細(xì)指導(dǎo)文件”的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的原料藥,，將被視為違法,。

由此，從2005年10月30日起，所有用于在歐洲銷售的制劑產(chǎn)品中的原料藥必須符合GMP,，歐盟成員國必須遵守這一規(guī)定,。

（1）GMP的依據(jù)

歐盟原料藥的GMP基本是依據(jù)EudraLex – 第 4卷-良好操作規(guī)范 (GMP)指南第II部分“對作為起始材料的活性物質(zhì)的基本要求”，該部分適用于對于非無菌原料藥和無菌原料藥的非無菌部分的現(xiàn)場檢查,。而對于無菌原料藥無菌部分則依據(jù)歐盟GMP指南的附錄1部分,。

（2）GMP的內(nèi)容

原料藥GMP基本沿用了美、歐,、日三方在ICH協(xié)調(diào)會上一致通過的ICH Q7A,，與我國的舊版GMP差異較大。盡管我國已頒布了新版GMP,，在條款上參照了美國FDA,、歐盟的標(biāo)準(zhǔn)，但從整體上與歐盟GMP還有不小差距,。