中山市TBT預(yù)警防控平臺(tái)
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CTD文件
時(shí)間: 2020-10-22
任何類別的藥品，包括新化學(xué)實(shí)體（New chemical entities, NCE）、放射性藥品,、血漿來源品、疫苗,、草藥制品以及先進(jìn)療法醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMPs）,，在歐盟申請(qǐng)上市許可時(shí)，無論采用哪種申請(qǐng)途徑（分散審批,、互認(rèn)可,、集中審批），都需以CTD文件的形式提交上市許可申請(qǐng)文件,，按照指令2001/83/EC附錄第Ⅰ部分的要求完成CTD中模塊Ⅰ到Ⅴ的文件提交（見第二篇第二章第3節(jié)“新藥上市許可”：“提交的材料”）,。雖然ATMPs提交的CTD申請(qǐng)文件大部分都按照2001/83/EC附錄第Ⅰ部分的要求進(jìn)行編撰，然而考慮到ATMPs的某些特殊性,，2001/83/EC附錄第Ⅳ部分還制定了ATMPs的CTD模塊中的特定要求,。針對(duì)ATMPs的CTD文件的特定要求如下：
1. 模塊1（Module 1）
l環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)
對(duì)于經(jīng)過基因改造的有機(jī)體，考慮到其在受者體內(nèi)的穩(wěn)定性,，以及當(dāng)其釋放到環(huán)境中后可能發(fā)生復(fù)制或基因改造,，因而模塊Ⅰ中應(yīng)特別說明該類產(chǎn)品的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)信息。
l產(chǎn)品特性,、標(biāo)簽與包裝說明書文件概述
2. 模塊2（Module 2）
由于基因與體細(xì)胞治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的多樣性,、生物學(xué)功能的復(fù)雜性以及對(duì)受體的高度特異性，這類產(chǎn)品的非臨床試驗(yàn)需進(jìn)行合理與恰當(dāng)?shù)匾?guī)劃,。由于先進(jìn)療法醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMPs）屬于生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的范疇,，按照指令2001/83/EC附錄Ⅰ第Ⅰ部分的規(guī)定，在對(duì)非臨床研究進(jìn)行藥理學(xué)和毒理學(xué)效果的綜述時(shí),，不需要評(píng)估產(chǎn)品的雜質(zhì)與降解,；需對(duì)非臨床研究、臨床研究使用藥品以及用來上市的藥品之間進(jìn)行相似性比較與評(píng)估,。
對(duì)于某些ATMPs以及某些癥狀來說,，可能不太適合進(jìn)行常規(guī)的臨床試驗(yàn)，如果發(fā)生了這種情況,，需對(duì)任何偏離于已有指南的方式進(jìn)行合理解釋,。
3. 模塊3（Module 3）
基因治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品與其他藥品一樣,，申報(bào)者需對(duì)生產(chǎn)工藝的三個(gè)主要方面進(jìn)行說明。第一,，起始材料（starting materials）,。起始材料是指用來生產(chǎn)活性物質(zhì)的材料，例如目的基因,、表達(dá)載體,、細(xì)胞庫以及病毒原料或非病毒載體。第二,，活性物質(zhì)（active substance）,，如重組載體、病毒,、無修飾或合成質(zhì)粒,、生產(chǎn)病毒的細(xì)胞、體外基因改造的細(xì)胞,。第三,，成品（finished medicinal product）。由于基因治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品類型的不同,，有必要就給藥途徑,、使用條件進(jìn)行病人細(xì)胞的體外處理實(shí)驗(yàn)。
細(xì)胞治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品同樣也需要對(duì)生產(chǎn)工藝的三個(gè)主要方面進(jìn)行說明,。第一,，起始材料（starting materials）。起始材料是指用來生產(chǎn)活性物質(zhì)的材料,，例如器官,、組織、體液或細(xì)胞,。第二,，活性物質(zhì)（active substance），如處理過的細(xì)胞,、細(xì)胞裂解物、增殖細(xì)胞以及與基質(zhì)或醫(yī)療器械結(jié)合使用的細(xì)胞,。第三,，成品（finished medicinal product）。
4. 模塊4（Module 4）
對(duì)于基因與體細(xì)胞治療醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來說,，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性復(fù)雜且特殊,，并且具有高度的特異性，該類產(chǎn)品在體內(nèi)可能還會(huì)遇到較強(qiáng)的免疫學(xué)障礙及多向性的免疫響應(yīng),，因此CTD模塊4中藥品非臨床試驗(yàn)的常規(guī)要求可能不太適用于ATMPs,。合理地規(guī)劃非臨床試驗(yàn),，選擇恰當(dāng)?shù)奈锓N與試驗(yàn)?zāi)Ｐ途惋@得尤為重要。
因此,，在進(jìn)行非臨床試驗(yàn)的過程中,，有可能會(huì)采用新的動(dòng)物模型以便于將某個(gè)功能性與毒性的特異性發(fā)現(xiàn)外推到產(chǎn)品在人體內(nèi)的體內(nèi)活性。對(duì)于該類試驗(yàn),，在模塊4中,，應(yīng)提供新的動(dòng)物模型相關(guān)的藥品安全與功效的科學(xué)理由。
5. 模塊5（Module 5）
由于先進(jìn)療法醫(yī)學(xué)產(chǎn)品（ATMPs）的復(fù)雜性以及內(nèi)在活性物質(zhì)的易變性,，ATMPs的臨床試驗(yàn)有別于常規(guī)藥品的臨床試驗(yàn),。在進(jìn)行體細(xì)胞治療時(shí)，需特別考慮該類產(chǎn)品中涉及細(xì)胞存活,、分化,、遷移和增生的問題；在進(jìn)行體細(xì)胞基因治療時(shí),，需特別注意基因治療產(chǎn)品使用的臨床條件以及基因表達(dá)的特殊作用模式,。
在進(jìn)行APMPs上市許可申請(qǐng)時(shí)，需對(duì)該類產(chǎn)品可能由傳染性物質(zhì)引起潛在污染的問題進(jìn)行說明,，需特別說明試驗(yàn)前期階段供體的選擇以及整個(gè)試驗(yàn)階段治療所采取的恰當(dāng)措施,。
除此之外，模塊5還應(yīng)包括對(duì)人體內(nèi)活細(xì)胞功能與變化進(jìn)行監(jiān)控的相關(guān)數(shù)據(jù),、預(yù)防傳染性物質(zhì)感染受體所采取的相關(guān)措施的數(shù)據(jù)以及使威脅公眾的潛在風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最小化所采取的措施的相關(guān)數(shù)據(jù),。
6. 異種器官移植產(chǎn)品的特殊聲明
根據(jù)指令2001/83/EC附錄Ⅰ第Ⅰ部分第4節(jié)的規(guī)定，異種器官移植產(chǎn)品（Xeno-transplantation medicinal product）的起始材料需提供以下信息：
- 動(dòng)物來源
- 動(dòng)物飼養(yǎng)與護(hù)理
- 基因改造動(dòng)物
- 預(yù)防及監(jiān)控來源/供體動(dòng)物傳染病的方法
- 傳染性物質(zhì)的檢驗(yàn)
- 設(shè)備
- 起始與原材料控制
- 可追溯性