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生物制品批簽發(fā)
時間: 2020-10-22
由于生物制品生產(chǎn)所用原材料,、生產(chǎn)工藝,、實驗室檢定方法固有的可變性以及產(chǎn)品（預(yù)防用生物制品）使用對象（健康人群尤其是兒童）的特殊性,，其質(zhì)量控制要求更為嚴(yán)格,，應(yīng)對其生產(chǎn)全過程進(jìn)行控制。因此,，世界衛(wèi)生組織（WHO）要求生物制品生產(chǎn)國管理當(dāng)局應(yīng)具備6項國家基本管理職能,，其中一項就是國家質(zhì)控當(dāng)局對疫苗和其他生物制品出廠上市前實行國家批簽發(fā)制度。
生物制品批簽發(fā)是指國家對疫苗類制品,、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品,，每批制品出廠上市或進(jìn)口時進(jìn)行強(qiáng)制性檢驗,、審核的制度。
按歐盟要求進(jìn)行生物制品批簽發(fā)的國家包括歐盟成員國,、3個簽訂歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)域協(xié)議的國家（挪威,、冰島和列支敦斯登）以及簽訂批簽發(fā)互認(rèn)協(xié)議的瑞士等29個國家。
歐盟批簽發(fā)的主要法律依據(jù)是指令2001/83/EC及歐盟現(xiàn)行官方質(zhì)控當(dāng)局批簽發(fā)（OCABR）管理的相關(guān)指南,。指令2001/83/EC規(guī)定,，所有預(yù)防用生物制品和人血液制品在上市銷售前應(yīng)進(jìn)行國家批簽發(fā)。官方（國家）質(zhì)控實驗室（OMCL）負(fù)責(zé)生物制品批簽發(fā)的實施,，所有OMCL應(yīng)有完整的質(zhì)量保證體系,，達(dá)到ISO17025國際實驗室認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的要求。批簽發(fā)證書在成員國之間統(tǒng)一和互認(rèn),，即某批制品在一個成員國獲得了批簽發(fā)證書即可以在任何一個成員國進(jìn)行上市銷售,。
歐盟疫苗和血液制品生產(chǎn)企業(yè)在完成生產(chǎn)和檢驗后，上市前可以歐盟成員國的任何一個OMCL提出批簽發(fā)申請,，一旦受理后不得再向其它實驗室申請,。生產(chǎn)企業(yè)必須按該制品的批簽發(fā)要求，提供批生產(chǎn)記錄摘要和實驗室檢定樣品,。當(dāng)批簽發(fā)不合格時,，OMCL之間及時進(jìn)行信息溝通以防止生產(chǎn)企業(yè)再向其它OMCL申請批簽發(fā)。OMCL應(yīng)將詳細(xì)文件資料保存到制品過有效期后10年,，以備國家管理當(dāng)局查詢,。生產(chǎn)企業(yè)獲得批簽發(fā)合格證書以后，應(yīng)確保該制品在上市銷售的國家管理當(dāng)局擁有批簽發(fā)證書復(fù)印件和產(chǎn)品上市信息表,，以便對該制品有較全面的了解,。
歐盟規(guī)定，所有預(yù)防用生物制品和人血液制品在上市銷售前均應(yīng)進(jìn)行國家批簽發(fā),。血液制品的品種包括：人血白蛋白,、人免疫球蛋白、靜脈注射用人免疫球蛋白,、人特異免疫球蛋白（抗-D,、HAV,、HBV、麻疹,、狂犬,、風(fēng)疹、水痘,、破傷風(fēng)) ,、人病毒滅活（S/D）血漿、人凝血因子類產(chǎn)品（FⅦ,、FⅧ,、FⅨ、PCC,、AT-Ⅲ,、纖維蛋白膠）、蛋白抑制劑（蛋白C,、A1-蛋白酶抑制劑）等,。
歐盟生物制品批簽發(fā)根據(jù)產(chǎn)品不同，有的要求提供生產(chǎn)原料樣品,，如血液制品需提供混合血漿樣品（如果混合血漿生產(chǎn)前已委托OMCL進(jìn)行檢測,，生產(chǎn)商提供檢測報告復(fù)印件即可）；有的需提供各組分原液和半成品樣品,，如白百破-重組乙肝聯(lián)合疫苗等,；任何批簽發(fā)產(chǎn)品都必須提供成品。成品檢定項目主要包括：預(yù)防類生物制品主要檢測溶解度,、外觀,、鑒別、體內(nèi)和體外活性,，對于細(xì)菌類疫苗通常需要測定內(nèi)毒素,。血液制品檢測溶解度、外觀,、純度,、PKA、含量或效價,；生產(chǎn)血液制品的混合血漿還需進(jìn)行抗-HIV1/2,、HBsAg、抗-HCV等酶免疫測定和HCV核酸PCR檢測,。
歐盟規(guī)定在出現(xiàn)以下情況時需增加檢測項目或按《歐洲藥典》或相關(guān)規(guī)程進(jìn)行全檢,。①生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更；②生產(chǎn)場地發(fā)生變更；③使用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng),；④生產(chǎn)過程中批間不一致,；⑤生產(chǎn)企業(yè)的檢測方法發(fā)生改變；⑥生產(chǎn)企業(yè)和/或OMCL質(zhì)控實驗檢測結(jié)果出現(xiàn)非預(yù)期的變化,；⑦對企業(yè)或產(chǎn)品進(jìn)行檢查,，得出不良檢查報告者。
為了分享其他OMCL相關(guān)技術(shù)和產(chǎn)品信息,，增加實驗室之間互信,，歐盟要求各成員國或經(jīng)濟(jì)區(qū)域協(xié)議（EC/EAA）國OMCL每年應(yīng)有一個批簽發(fā)的年度報告。年度報告涵蓋所有批簽發(fā)活動,，包括重要信息,，特別是趨勢分析（生產(chǎn)企業(yè)和OMCL）這些信息不公開發(fā)表，僅限于OMCL網(wǎng)絡(luò)和秘書處,。
年度報告具體內(nèi)容包括：①某種產(chǎn)品在歐洲市場簽發(fā)的總量、批簽發(fā)撤回拒簽,、不合格批次,、批量及原因。②某批產(chǎn)品在特定成員國簽發(fā)和銷售的信息至少應(yīng)包括：產(chǎn)品的商品名,、通用名,、生產(chǎn)商、批號,、產(chǎn)品數(shù)量,、標(biāo)示值、效期和簽發(fā)日期等,。③對于每一個批簽發(fā)產(chǎn)品,，應(yīng)指明OMCL所進(jìn)行的實驗室檢測項目、方法來源（歐洲藥典,、WH O規(guī)程還是驗證的“內(nèi)部”方法),。④實驗室檢測匯總表。包括：OMCL與生產(chǎn)商相應(yīng)的測定結(jié)果,；用圖表進(jìn)行說明的趨勢分析,；OMCL和生產(chǎn)商記錄的相關(guān)和重要的數(shù)據(jù)資料；提供不合格批的詳細(xì)信息和原因（此項特別重要),。⑤實驗室檢測遇到的技術(shù)問題,，對相關(guān)技術(shù)指南和《歐洲藥典》提出修訂建議。⑥實驗室質(zhì)量保障體系建設(shè)方面的情況,，是否達(dá)到ISO17025要求以及參與歐洲藥品質(zhì)量管理委員會（EDQM）協(xié)作研究的情況,。