中山市TBT預(yù)警防控平臺(tái)
——技術(shù)性貿(mào)易措施資源
生物制品批簽發(fā)
時(shí)間: 2020-10-22
由于生物制品生產(chǎn)所用原材料、生產(chǎn)工藝、實(shí)驗(yàn)室檢定方法固有的可變性以及產(chǎn)品（預(yù)防用生物制品）使用對(duì)象（健康人群尤其是兒童）的特殊性，其質(zhì)量控制要求更為嚴(yán)格，應(yīng)對(duì)其生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行控制。因此，世界衛(wèi)生組織（WHO）要求生物制品生產(chǎn)國(guó)管理當(dāng)局應(yīng)具備6項(xiàng)國(guó)家基本管理職能，其中一項(xiàng)就是國(guó)家質(zhì)控當(dāng)局對(duì)疫苗和其他生物制品出廠上市前實(shí)行國(guó)家批簽發(fā)制度。
生物制品批簽發(fā)是指國(guó)家對(duì)疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查的體外生物診斷試劑以及國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，每批制品出廠上市或進(jìn)口時(shí)進(jìn)行強(qiáng)制性檢驗(yàn)、審核的制度。
按歐盟要求進(jìn)行生物制品批簽發(fā)的國(guó)家包括歐盟成員國(guó)、3個(gè)簽訂歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)域協(xié)議的國(guó)家（挪威、冰島和列支敦斯登）以及簽訂批簽發(fā)互認(rèn)協(xié)議的瑞士等29個(gè)國(guó)家。
歐盟批簽發(fā)的主要法律依據(jù)是指令2001/83/EC及歐盟現(xiàn)行官方質(zhì)控當(dāng)局批簽發(fā)（OCABR）管理的相關(guān)指南。指令2001/83/EC規(guī)定，所有預(yù)防用生物制品和人血液制品在上市銷售前應(yīng)進(jìn)行國(guó)家批簽發(fā)。官方（國(guó)家）質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室（OMCL）負(fù)責(zé)生物制品批簽發(fā)的實(shí)施，所有OMCL應(yīng)有完整的質(zhì)量保證體系，達(dá)到ISO17025國(guó)際實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的要求。批簽發(fā)證書(shū)在成員國(guó)之間統(tǒng)一和互認(rèn)，即某批制品在一個(gè)成員國(guó)獲得了批簽發(fā)證書(shū)即可以在任何一個(gè)成員國(guó)進(jìn)行上市銷售。
歐盟疫苗和血液制品生產(chǎn)企業(yè)在完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)后，上市前可以歐盟成員國(guó)的任何一個(gè)OMCL提出批簽發(fā)申請(qǐng)，一旦受理后不得再向其它實(shí)驗(yàn)室申請(qǐng)。生產(chǎn)企業(yè)必須按該制品的批簽發(fā)要求，提供批生產(chǎn)記錄摘要和實(shí)驗(yàn)室檢定樣品。當(dāng)批簽發(fā)不合格時(shí)，OMCL之間及時(shí)進(jìn)行信息溝通以防止生產(chǎn)企業(yè)再向其它OMCL申請(qǐng)批簽發(fā)。OMCL應(yīng)將詳細(xì)文件資料保存到制品過(guò)有效期后10年，以備國(guó)家管理當(dāng)局查詢。生產(chǎn)企業(yè)獲得批簽發(fā)合格證書(shū)以后，應(yīng)確保該制品在上市銷售的國(guó)家管理當(dāng)局擁有批簽發(fā)證書(shū)復(fù)印件和產(chǎn)品上市信息表，以便對(duì)該制品有較全面的了解。
歐盟規(guī)定，所有預(yù)防用生物制品和人血液制品在上市銷售前均應(yīng)進(jìn)行國(guó)家批簽發(fā)。血液制品的品種包括：人血白蛋白、人免疫球蛋白、靜脈注射用人免疫球蛋白、人特異免疫球蛋白（抗-D、HAV、HBV、麻疹、狂犬、風(fēng)疹、水痘、破傷風(fēng)) 、人病毒滅活（S/D）血漿、人凝血因子類產(chǎn)品（FⅦ、FⅧ、FⅨ、PCC、AT-Ⅲ、纖維蛋白膠）、蛋白抑制劑（蛋白C、A1-蛋白酶抑制劑）等。
歐盟生物制品批簽發(fā)根據(jù)產(chǎn)品不同，有的要求提供生產(chǎn)原料樣品，如血液制品需提供混合血漿樣品（如果混合血漿生產(chǎn)前已委托OMCL進(jìn)行檢測(cè)，生產(chǎn)商提供檢測(cè)報(bào)告復(fù)印件即可）；有的需提供各組分原液和半成品樣品，如白百破-重組乙肝聯(lián)合疫苗等；任何批簽發(fā)產(chǎn)品都必須提供成品。成品檢定項(xiàng)目主要包括：預(yù)防類生物制品主要檢測(cè)溶解度、外觀、鑒別、體內(nèi)和體外活性，對(duì)于細(xì)菌類疫苗通常需要測(cè)定內(nèi)毒素。血液制品檢測(cè)溶解度、外觀、純度、PKA、含量或效價(jià)；生產(chǎn)血液制品的混合血漿還需進(jìn)行抗-HIV1/2、HBsAg、抗-HCV等酶免疫測(cè)定和HCV核酸PCR檢測(cè)。
歐盟規(guī)定在出現(xiàn)以下情況時(shí)需增加檢測(cè)項(xiàng)目或按《歐洲藥典》或相關(guān)規(guī)程進(jìn)行全檢。①生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更；②生產(chǎn)場(chǎng)地發(fā)生變更；③使用過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)；④生產(chǎn)過(guò)程中批間不一致；⑤生產(chǎn)企業(yè)的檢測(cè)方法發(fā)生改變；⑥生產(chǎn)企業(yè)和/或OMCL質(zhì)控實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)非預(yù)期的變化；⑦對(duì)企業(yè)或產(chǎn)品進(jìn)行檢查，得出不良檢查報(bào)告者。
為了分享其他OMCL相關(guān)技術(shù)和產(chǎn)品信息，增加實(shí)驗(yàn)室之間互信，歐盟要求各成員國(guó)或經(jīng)濟(jì)區(qū)域協(xié)議（EC/EAA）國(guó)OMCL每年應(yīng)有一個(gè)批簽發(fā)的年度報(bào)告。年度報(bào)告涵蓋所有批簽發(fā)活動(dòng)，包括重要信息，特別是趨勢(shì)分析（生產(chǎn)企業(yè)和OMCL）這些信息不公開(kāi)發(fā)表，僅限于OMCL網(wǎng)絡(luò)和秘書(shū)處。
年度報(bào)告具體內(nèi)容包括：①某種產(chǎn)品在歐洲市場(chǎng)簽發(fā)的總量、批簽發(fā)撤回拒簽、不合格批次、批量及原因。②某批產(chǎn)品在特定成員國(guó)簽發(fā)和銷售的信息至少應(yīng)包括：產(chǎn)品的商品名、通用名、生產(chǎn)商、批號(hào)、產(chǎn)品數(shù)量、標(biāo)示值、效期和簽發(fā)日期等。③對(duì)于每一個(gè)批簽發(fā)產(chǎn)品，應(yīng)指明OMCL所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目、方法來(lái)源（歐洲藥典、WH O規(guī)程還是驗(yàn)證的“內(nèi)部”方法)。④實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)匯總表。包括：OMCL與生產(chǎn)商相應(yīng)的測(cè)定結(jié)果；用圖表進(jìn)行說(shuō)明的趨勢(shì)分析；OMCL和生產(chǎn)商記錄的相關(guān)和重要的數(shù)據(jù)資料；提供不合格批的詳細(xì)信息和原因（此項(xiàng)特別重要)。⑤實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)遇到的技術(shù)問(wèn)題，對(duì)相關(guān)技術(shù)指南和《歐洲藥典》提出修訂建議。⑥實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量保障體系建設(shè)方面的情況，是否達(dá)到ISO17025要求以及參與歐洲藥品質(zhì)量管理委員會(huì)（EDQM）協(xié)作研究的情況。