中山市TBT預(yù)警防控平臺(tái)
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疫苗
時(shí)間: 2020-10-21
美國(guó)的疫苗市場(chǎng)具有很大潛力,。據(jù)美國(guó)工業(yè)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Freedonia集團(tuán)的一項(xiàng)報(bào)告指出，美國(guó)疫苗的需求每年增長(zhǎng)8.6％,，到2013年，目前還未上市的,、正在開(kāi)發(fā)的人類(lèi)疾病疫苗會(huì)使疫苗需求市場(chǎng)達(dá)到91億美元的市值,，幾乎占工業(yè)總產(chǎn)值的一半。
在美國(guó),，疫苗及其所有相關(guān)產(chǎn)品由FDA監(jiān)管,，并且需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)評(píng)審,，以確保其安全、效果,、純度,、功能。對(duì)已批準(zhǔn)上市的疫苗還要求進(jìn)行更多的研究,，以便進(jìn)一步對(duì)該疫苗進(jìn)行評(píng)估,，并解決疫苗的安全性、功效或可能產(chǎn)生的副作用等問(wèn)題,。
根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）統(tǒng)計(jì),，美國(guó)目前疫苗已將預(yù)防性傳染疾病降到了歷史最低點(diǎn)，目前美國(guó)很少有人再感染麻疹,、百日咳及其他傳染病,。疫苗產(chǎn)品中大部分是兒童疫苗，兒童疫苗對(duì)減少疫苗預(yù)防性疾病起著重要的作用,。
一,、概念和范疇
疫苗（vaccine）是指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生,、流行,，而用于人體預(yù)防接種的疫苗類(lèi)預(yù)防性生物制品，包括用微生物或其毒素,、酶,，人或動(dòng)物的血清、細(xì)胞等制備的供預(yù)防,、診斷和治療用的制劑,。從廣義上講，預(yù)防接種用的生物制品包括疫苗,、菌苗和類(lèi)毒素,。其中，由細(xì)菌制成的為菌苗,；由病毒,、立克次體、螺旋體制成的為疫苗,，有時(shí)也統(tǒng)稱(chēng)為疫苗,。
疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體,、病毒等）及其代謝產(chǎn)物,，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動(dòng)免疫制劑。疫苗保留了病原菌刺激動(dòng)物體免疫系統(tǒng)的特性,。當(dāng)動(dòng)物體接觸到這種不具傷害力的病原菌后,，免疫系統(tǒng)便會(huì)產(chǎn)生一定的保護(hù)物質(zhì)，如免疫激素,、活性生理物質(zhì),、特殊抗體等；當(dāng)動(dòng)物再次接觸到這種病原菌時(shí),，動(dòng)物體的免疫系統(tǒng)便會(huì)依循其原有的記憶,，制造更多的保護(hù)物質(zhì)來(lái)阻止病原菌的傷害。
其中,，人工主動(dòng)免疫制劑包括：滅活疫苗,、減毒活疫苗、類(lèi)毒素,。人工被動(dòng)免疫制劑包括：抗毒素,、人免疫球蛋白制劑、細(xì)胞因子制劑,、.單克隆抗體制劑,。人工主動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫均能使機(jī)體增加抗病能力，但后者的持續(xù)時(shí)間短,，主要用治療和緊急預(yù)防,。
二、市場(chǎng)準(zhǔn)入規(guī)定
1.監(jiān)管機(jī)構(gòu)
美國(guó)疫苗及其所有相關(guān)產(chǎn)品由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）監(jiān)管,。其中,，FDA下屬的CBER負(fù)責(zé)監(jiān)管疫苗產(chǎn)品。
辦理疫苗研發(fā)的申辦者在開(kāi)展疫苗臨床試驗(yàn)之前向FDA提交研究用新藥的申請(qǐng),；申辦者在臨床試驗(yàn)成功完成后提交的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）,；FDA審查疫苗制品標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)標(biāo)識(shí)內(nèi)容；當(dāng)疫苗安全性和有效性信息發(fā)生變更時(shí),，FDA負(fù)責(zé)對(duì)相關(guān)變更信息加以審查，并建議疫苗生產(chǎn)商及時(shí)修改,。
生物制品審評(píng)和研究中心（CBER）中的疫苗研究和審評(píng)辦公室（Office Of Vaccine Research and Review）,、生物統(tǒng)計(jì)和流行病學(xué)辦公室，生物制品質(zhì)量辦公室等部門(mén),，負(fù)責(zé)對(duì)疫苗安全問(wèn)題進(jìn)行快速反應(yīng),。當(dāng)FDA認(rèn)為已上市疫苗對(duì)公眾健康有即刻的或?qū)嵸|(zhì)性的危險(xiǎn)時(shí)，可責(zé)令疫苗生產(chǎn)商將其疫苗召回或下架,。
2.法律基礎(chǔ)及頒布的技術(shù)法規(guī)
與其他生物制品一樣,，美國(guó)對(duì)疫苗監(jiān)管所依據(jù)的法律法規(guī)主要有FD&C Act以及PHS Act的第351章。在聯(lián)邦法規(guī)層面，除本報(bào)告第二篇第二章“法律基礎(chǔ)”中列出的適用于所有生物制品的法律法規(guī)外,，21 CFR涉及疫苗的部分有：
1)21 CFR 207：藥品生產(chǎn)者的登記與商業(yè)銷(xiāo)售的藥品列表
2)21 CFR 314 遞交FDA的上市新藥申請(qǐng),；
3)21 CFR 420 人體使用的藥物。
4)21 CFR 600生物制品通則
其中,，21CFR600.11e4中對(duì)活體疫苗的加工做出了相關(guān)規(guī)定,，對(duì)加工場(chǎng)地、設(shè)備,、是否需要進(jìn)行微生物檢測(cè)進(jìn)行了說(shuō)明,；如果是在生產(chǎn)多種產(chǎn)品的建筑或區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)活體疫苗類(lèi)產(chǎn)品，必須通過(guò)程序控制或過(guò)程控制來(lái)減少對(duì)產(chǎn)品的交叉污染,。
5)21 CFR 601 頒發(fā)執(zhí)照,。
3.注冊(cè)認(rèn)證規(guī)定
美國(guó)對(duì)疫苗的注冊(cè)認(rèn)證要求非常嚴(yán)格，在疫苗生產(chǎn)機(jī)構(gòu)的登記注冊(cè),、研制,、生產(chǎn)、運(yùn)輸,、儲(chǔ)存,、使用及反饋等各個(gè)環(huán)節(jié)都有嚴(yán)格的要求體系。
疫苗類(lèi)產(chǎn)品的生產(chǎn)機(jī)構(gòu)需要依據(jù)21 CFR 207“藥品生產(chǎn)商的注冊(cè)以及商業(yè)銷(xiāo)售的藥品登記”的要求向FDA進(jìn)行機(jī)構(gòu)注冊(cè)和產(chǎn)品登記,，21 CFR 207對(duì)注冊(cè)和登記中的通用層面,、豁免、國(guó)內(nèi)藥品機(jī)構(gòu)的程序,、注冊(cè)和登記時(shí)間,、國(guó)外藥品機(jī)構(gòu)的程序幾個(gè)方面進(jìn)行了具體的說(shuō)明。藥品機(jī)構(gòu)的登記和注冊(cè)需要填寫(xiě)FDA 2656表（藥品機(jī)構(gòu)/標(biāo)簽編碼分配的注冊(cè)）,、FDA 2657（藥品登記）和FDA 2658（已注冊(cè)機(jī)構(gòu)私有標(biāo)簽經(jīng)銷(xiāo)商的報(bào)告）（Registered Establishments' Report of Private Label Distributors）,。從2009年6月1日起，FDA不再接受紙質(zhì)信息的提交（除非被FDA授予了豁免權(quán)）而開(kāi)始使用在線(xiàn)電子提交,。
FDA規(guī)定,，藥品機(jī)構(gòu)需每年進(jìn)行機(jī)構(gòu)注冊(cè)和產(chǎn)品登記的更新。FDA給不同首字母的公司分配了不同的機(jī)構(gòu)注冊(cè)信息年度更新時(shí)間,，所有已注冊(cè)機(jī)構(gòu)的所有者和經(jīng)營(yíng)者應(yīng)在每年的6月和12月更新藥品登記信息,。
注冊(cè)的具體流程參照本報(bào)告第三篇“1.3藥品機(jī)構(gòu)的注冊(cè)及產(chǎn)品登記”。
疫苗的臨床開(kāi)發(fā)與藥品和其他生物制品遵循同樣的途徑,。注冊(cè)認(rèn)證流程需要經(jīng)歷研究性新藥申請(qǐng)（IND）,、臨床試驗(yàn)、生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）/新藥申請(qǐng)（NDA）,、FDA審批以及上市后監(jiān)管幾個(gè)階段,。疫苗以BLA的方式獲得上市批準(zhǔn),，具體可參見(jiàn)第3篇“新藥注冊(cè)認(rèn)證流程”。因此,，在本節(jié)中將重點(diǎn)介紹針對(duì)疫苗在進(jìn)行BLA時(shí)的注意事項(xiàng)與特殊要求,。
4.上市后監(jiān)管
由于疫苗上市前的臨床試驗(yàn)因樣本量小、觀(guān)察期短,、試驗(yàn)對(duì)象選擇范圍狹窄等局限性,，使得一些罕見(jiàn)或者遲發(fā)的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)。因此,，上市后疫苗的安全性監(jiān)管尤為重要,。
為了確保持續(xù)的安全性，疫苗及其生產(chǎn)工藝被批準(zhǔn)后,，FDA要繼續(xù)對(duì)疫苗產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)督,。頒發(fā)許可證后，只要生產(chǎn)商持有產(chǎn)品許可證,，必須持續(xù)進(jìn)行對(duì)產(chǎn)品和產(chǎn)品活性的監(jiān)控,，包括周期性的設(shè)備檢查。如果FDA要求,，生產(chǎn)者必須應(yīng)要求向FDA提供他們自己對(duì)每一批疫苗的效能,、安全性和純度進(jìn)行的測(cè)試結(jié)果。他們還被要求向FDA提交每一批疫苗的樣品進(jìn)行測(cè)試,。但是,，如果生產(chǎn)商描述一個(gè)替代過(guò)程可持續(xù)確保安全性、純度和效能,，CBER可能確定常規(guī)批簽發(fā)協(xié)議（表明適用的測(cè)試結(jié)果）和樣品是沒(méi)有必要的,。
當(dāng)疫苗用于一般人群時(shí)，所有潛在的不良事件都是無(wú)法預(yù)測(cè)的,。所以,，許多疫苗要進(jìn)行第四階段研究——一種疫苗一旦正式上市的正式研究。另外,，產(chǎn)品上市銷(xiāo)售后,，政府依靠疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）來(lái)確定問(wèn)題。
1990年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)與FDA的CBER依據(jù)《國(guó)家兒童疫苗傷害法案》（The National Childhood Vaccine Injury Act, NCVIA）聯(lián)合建立了疫苗不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）,，專(zhuān)門(mén)收集已批準(zhǔn)上市疫苗引起的不良事件方面的信息,。VAERS鼓勵(lì)醫(yī)生和其他疫苗提供者報(bào)告不良事件，因?yàn)?/span>CDC將根據(jù)這些信息評(píng)估接種疫苗后可能發(fā)生不良事件,，并以此確定疫苗救濟(jì)基金的救濟(jì)范圍。
不良事件報(bào)告系統(tǒng)（VAERS）,，由美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心與聯(lián)邦食品藥品管理局共同管理,。疫苗生產(chǎn)商有向該不良事件報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告嚴(yán)重不良事件的義務(wù),，這些嚴(yán)重不良事件包括死亡、危及生命的疾病,、住院治療或永久性殘疾等,。當(dāng)FDA認(rèn)為已上市疫苗對(duì)公眾健康有即刻的或?qū)嵸|(zhì)性的危險(xiǎn)時(shí)，可責(zé)令疫苗生產(chǎn)商將其疫苗召回或下架,。
1)VAERS的報(bào)告范圍
2)VAERS的報(bào)告來(lái)源
3)VAERS的報(bào)告表格
4)VAERS的報(bào)告處理
5)VAERS的報(bào)告反饋
5.注冊(cè)認(rèn)證的特點(diǎn)及趨勢(shì)
作為世界公認(rèn)的生物醫(yī)藥最為安全的國(guó)家之一,，美國(guó)一直力求使包括疫苗在內(nèi)的生物醫(yī)藥制品的供應(yīng)逐步接近零點(diǎn)危險(xiǎn)度。在此目標(biāo)下,，美國(guó)建立綜合性保證系統(tǒng)確疫苗品安全性,，建立行政與專(zhuān)業(yè)技術(shù)相結(jié)合的專(zhuān)門(mén)管理機(jī)構(gòu)，制定相關(guān)法律和政策,，對(duì)疫苗行使極為嚴(yán)格的監(jiān)督管理,。
美國(guó)對(duì)疫苗的監(jiān)管更側(cè)重于對(duì)疫苗反應(yīng)的監(jiān)管。并且FDA與CDC密切合作是開(kāi)展疫苗不良事件監(jiān)測(cè)的重要保障,。FDA 主要關(guān)注疫苗不良反應(yīng)情況是否在產(chǎn)品標(biāo)簽上予以體現(xiàn)以及監(jiān)測(cè)個(gè)別疫苗批號(hào)不良事件報(bào)告增加的傾向,。CDC 則關(guān)注異常的流行病傾向及與之相關(guān)的問(wèn)題。兩個(gè)部門(mén)通過(guò)分工合作,，共同保障美國(guó)上市后疫苗的安全有效,，達(dá)到維護(hù)公眾健康的目的。
其次,，疫苗不良事件報(bào)告可以沒(méi)有任何限制地接收任何人的報(bào)告,，同時(shí)對(duì)于疫苗制造商和專(zhuān)業(yè)衛(wèi)生人員提出不同的報(bào)告要求并且通過(guò)多種方式、多種形式,，針對(duì)不同人員開(kāi)展宣傳教育,，提高對(duì)疫苗不良事件的認(rèn)知，促進(jìn)報(bào)告數(shù)量的提高,。并且,，公眾可以通過(guò)登陸網(wǎng)站了解到除個(gè)人保密信息以外的不良事件信息。這種暢通的信息渠道,，有利于提高公眾對(duì)疫苗風(fēng)險(xiǎn)的耐受力,，保持對(duì)免疫接種的信心。